Nuovo metodo per progettare leganti proteici personalizzati
Un nuovo approccio, privo di addestramento, alla progettazione computazionale di leganti proteici sblocca nuove possibilità nelle applicazioni biomediche di prossima generazione
La progettazione di leganti proteici da zero è stata a lungo una sfida ardua nel campo della biologia computazionale. I ricercatori hanno ora sviluppato una pipeline innovativa, priva di addestramento, che utilizza il principio fondamentale della complementarità di forma per progettare leganti proteici sito-specifici, che vengono poi ottimizzati per adattarsi con precisione ai siti bersaglio scelti. I ricercatori hanno testato questo sistema su proteine legate al cancro, dimostrando la loro capacità di bloccare la crescita tumorale negli animali. Questa scoperta non solo fa progredire la progettazione dei leganti, ma migliora anche la nostra comprensione del ripiegamento delle proteine e delle interazioni a livello molecolare.
I recenti progressi nella progettazione computazionale delle proteine si sono basati principalmente sulle reti neurali e sull'apprendimento automatico per generare leganti. Tuttavia, la complessità delle interazioni proteina-proteina e i limiti dei modelli basati sui dati limitano i progressi futuri. Un team di ricercatori del Max Planck Institute for Biology di Tubinga, dell'Università di Tubinga e dell'Ospedale universitario di Tubinga ha ora sviluppato una pipeline computazionale priva di addestramento che utilizza la corrispondenza di forma complementare per guidare la creazione di leganti proteici.
"Nonostante i significativi progressi compiuti negli ultimi anni nella progettazione computazionale delle proteine, la progettazione di leganti proteici da zero rimane una sfida", spiega il primo autore dello studio, Kateryna Maksymenko. "Ad oggi, gli approcci di maggior successo utilizzano le reti neurali. Il nostro obiettivo è stato quello di sviluppare una pipeline per la progettazione di leganti senza addestramento. Volevamo una pipeline di progettazione che non solo permettesse la creazione di leganti sito-specifici, ma che approfondisse anche la nostra comprensione del ripiegamento e della funzione delle proteine".
Dal concetto all'applicazione pratica
Questo studio mostra il successo dell'applicazione del nuovo approccio per la progettazione di leganti proteici mirati a due molecole biologicamente importanti: il recettore dell'interleuchina-7 alfa (IL-7Rα), che svolge un ruolo critico nell'immunità e nella leucemogenesi, e il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), una molecola angiogenica chiave e un bersaglio terapeutico in diverse malattie.
La pipeline integra una rapida selezione computazionale di impalcature che si adattano alla forma da ampie banche dati di proteine con la progettazione di interfacce basate sulla fisica e simulazioni di dinamica molecolare per classificare i candidati leganti promettenti. I progetti migliori sono stati poi convalidati sperimentalmente, dimostrando una forte affinità di legame, un'elevata stabilità e una potente attività in vitro e in vivo.
Una visione del futuro dell'ingegneria proteica
Questa nuova pipeline di progettazione non solo semplifica il processo, ma ci offre anche una visione più approfondita dei fondamenti fisici della funzione delle proteine. Inoltre, questo approccio permette di incorporare aminoacidi artificiali nelle proteine progettate. I ricercatori sperano che questo lavoro possa ispirare applicazioni più ampie e accelerare la scoperta terapeutica.
Questo lavoro apre la strada alla progettazione di leganti proteici robusti, efficienti e interpretabili, trasformando potenzialmente lo sviluppo di farmaci e la diagnostica molecolare.
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Pubblicazione originale
Kateryna Maksymenko, Valeriia Hatskovska, Murray Coles, Narges Aghaallaei, Natalia Pashkovskaia, Natalia Borbarán‐Bravo, Matteo Pilz, Philip Bucher, Mareike Volz, Joana Pereira, Marcus D. Hartmann, Ghazaleh Tabatabai, Judith Feucht, Stefan Liebau, Patrick Müller, Andrei N. Lupas, Julia Skokowa, Mohammad ElGamacy; "A Complementarity‐Based Approach to De Novo Binder Design"; Advanced Science, 2025-7-21
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