Investigación de fagos: ¡Hacked!
En el punto de mira: Un fago gigante que elimina los gérmenes hospitalarios
Los bacteriófagos, o fagos para abreviar, son virus que infectan bacterias. Su uso terapéutico podría ser muy útil para combatir patógenos resistentes a los antibióticos, pero aún no se conocen suficientemente las interacciones moleculares entre los fagos y las bacterias hospedadoras. El grupo de investigación de Jörg Vogel, del Instituto Helmholtz de Investigación sobre Infecciones Basadas en el ARN (HIRI) y el Instituto de Biología Molecular de las Infecciones (IMIB) de Würzburg, ha logrado interferir específicamente en la reproducción de los fagos mediante una herramienta molecular denominada oligómeros antisentido (ASO). Según los investigadores, esta innovadora tecnología de ARN ofrece nuevos conocimientos sobre el mundo molecular de los fagos y se espera que permita avanzar en el desarrollo de futuras aplicaciones terapéuticas. El estudio se ha publicado en la revista Nature.
Al igual que los humanos, las bacterias tienen que enfrentarse a los virus, conocidos como bacteriófagos o fagos. Los fagos invaden las bacterias, secuestran su maquinaria celular, se multiplican y hacen estallar la célula bacteriana. Esto libera nuevos fagos que infectan a otras bacterias. Los fagos son inofensivos para el ser humano porque sólo atacan a las bacterias. También son bastante selectivos. La mayoría de los fagos están especializados en infectar bacterias huésped específicas, incluidos los patógenos bacterianos.
"Al atacar y diezmar a los patógenos, los fagos protegen nuestra salud como efecto secundario, en una especie de operación encubierta, por así decirlo. Aprovechar su potencial terapéutico, sobre todo en un contexto de creciente resistencia a los antibióticos, cambiaría las reglas del juego", afirma Jörg Vogel, autor principal del estudio. Vogel es el director fundador del Instituto Helmholtz de Investigación de Infecciones por ARN (HIRI) de Würzburg, una sede del Centro Helmholtz de Investigación de Infecciones (HZI) de Braunschweig en cooperación con la Universidad Julius-Maximilians de Würzburg (JMU). También dirige el Instituto de Biología Molecular de las Infecciones (IMIB) de la Facultad de Medicina de la JMU.
Introducción de una herramienta molecular: manipulación de fagos
"Para poder utilizar los fagos con fines terapéuticos, necesitamos comprender mucho mejor la interacción molecular entre los fagos y las bacterias huésped", explica Milan Gerovac, primer autor del estudio. Gerovac fue postdoctorando en el laboratorio de Vogel y ahora dirige el grupo de investigación junior "Complejos en células infectadas por fagos" en el HZI. "No se sabe mucho sobre esto. Una de las razones es que los fagos protegen su material genético de los sistemas de defensa celular de las bacterias con una especie de escudo protector. Por desgracia, este escudo también es bastante eficaz contra los métodos habituales de investigación molecular."
Para descifrar la relación molecular fago-huésped se necesita un nuevo enfoque, y eso es exactamente lo que hicieron los investigadores del HIRI en su estudio actual. Con una innovadora herramienta molecular basada en ARN conocida como oligómeros antisentido (ASO), consiguieron interferir específicamente en el ciclo de reproducción de los fagos. "Los ASO introducidos en la célula bacteriana desactivaron la síntesis de proteínas específicas del fago en un punto clave", explica Gerovac. "Pudimos 'hackear' la replicación de los fagos con los ASO, por así decirlo".
Los ASO pueden sintetizarse en un laboratorio para que se unan con precisión a sitios específicos del ARN mensajero (ARNm), que transmite información del genoma a la maquinaria de síntesis de proteínas. Los ASO actúan como un obstáculo en el punto de inicio de la producción de proteínas; el ARNm ya no puede leerse, por lo que la síntesis de proteínas no comienza. Los ASO antibacterianos, también conocidos como antibióticos programables o asobióticos, se estudian desde hace tiempo en el laboratorio de Vogel. "Como se sabe que los ASO inhiben la síntesis de proteínas en las bacterias, sospechamos que también podrían hacerlo en los fagos. Esto se debe a que los fagos se reproducen con la ayuda de la maquinaria celular de la bacteria huésped", dice Vogel. "¡Y teníamos toda la razón!".
En el punto de mira: Un fago gigante que mata gérmenes hospitalarios
Gracias a la tecnología ASO, los investigadores consiguieron impedir la propagación del fago en varias parejas de fago-bacteria, lo que demuestra que el método es ampliamente aplicable. Su investigación se centró en un fago jumbo llamado ΦKZ que podría tratar infecciones peligrosas de heridas, vías respiratorias y pulmones causadas por el germen hospitalario Pseudomonas aeruginosa. "Los fagos jumbo tienen un genoma muy grande", explica Gerovac. "Con la ayuda de los ASO, pudimos desactivar sistemáticamente la síntesis de un gran número de proteínas fágicas. Gracias a este método de cribado, hemos identificado proteínas desconocidas hasta ahora que son fundamentales para la propagación de los fagos".
Los investigadores esperan que la tecnología ASO se utilice ampliamente en la investigación de fagos para comprender mejor los mecanismos moleculares fundamentales de los fagos y avanzar en el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos en la lucha contra los patógenos bacterianos.
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Publicación original
Gerovac M, Buhlmann L, Zhu Y, Ðurica-Mitić S, Rech V, Carien S, Gräfenhan T, Popella L, Vogel J: Programmable antisense oligomers for phage functional genomics. Nature (2025).
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