Investigação de fagos: Hacked!
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Os bacteriófagos, ou fagos, são vírus que infectam bactérias. A utilização terapêutica de fagos poderia ser muito útil na luta contra os agentes patogénicos resistentes aos antibióticos, mas as interações moleculares entre os fagos e as bactérias hospedeiras ainda não são suficientemente conhecidas. O grupo de investigação de Jörg Vogel no Instituto Helmholtz para a Investigação de Infecções baseadas em RNA (HIRI) e no Instituto de Biologia Molecular da Infeção (IMIB) em Würzburg conseguiu agora interferir especificamente na reprodução dos fagos utilizando uma ferramenta molecular chamada oligómeros anti-sentido (ASOs). De acordo com os investigadores, esta tecnologia inovadora de ARN oferece novos conhecimentos sobre o mundo molecular dos fagos e deverá fazer avançar o desenvolvimento de futuras aplicações terapêuticas. O estudo foi publicado na revista Nature.
Tal como os seres humanos, as bactérias têm de lidar com vírus - conhecidos como bacteriófagos ou, abreviadamente, fagos. Os fagos invadem as bactérias, sequestram a sua maquinaria celular, multiplicam-se e provocam a rutura da célula bacteriana. Isto liberta novos fagos, que depois infectam outras bactérias. Os fagos são inofensivos para os seres humanos porque têm como alvo apenas as bactérias. São também bastante selectivos. A maioria dos fagos é especializada em infetar bactérias hospedeiras específicas, incluindo bactérias patogénicas.
"Ao atacarem e dizimarem os agentes patogénicos, os fagos protegem a nossa saúde como efeito secundário - numa espécie de operação secreta, por assim dizer. Aproveitar o seu potencial terapêutico, especialmente no contexto da crescente resistência aos antibióticos, seria uma mudança radical", afirma Jörg Vogel, autor principal do estudo. Vogel é o diretor fundador do Instituto Helmholtz para a Investigação da Infeção Baseada no RNA (HIRI) em Würzburg, uma unidade do Centro Helmholtz de Braunschweig para a Investigação da Infeção (HZI) em cooperação com a Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU). Dirige também o Instituto de Biologia Molecular da Infeção (IMIB) na Faculdade de Medicina da JMU.
Ferramenta molecular introduzida - manipulação de fagos
"Para utilizar fagos terapeuticamente, precisamos de compreender muito melhor a interação molecular entre fagos e bactérias hospedeiras", afirma Milan Gerovac, o primeiro autor do estudo. Gerovac foi pós-doutorado no laboratório de Vogel e dirige agora o grupo de investigação júnior "Complexos em células infectadas com fagos" no HZI. "Não se sabe muito sobre isto. Uma das razões é que os fagos protegem o seu material genético dos sistemas de defesa celular das bactérias com uma espécie de escudo protetor. Infelizmente, este escudo também é bastante eficaz contra os métodos comuns de investigação molecular".
Para decifrar a relação molecular entre o fago e o hospedeiro, é necessária uma nova abordagem - e foi exatamente isso que os investigadores do HIRI fizeram no seu estudo atual. Com uma ferramenta molecular inovadora baseada em ARN, conhecida como oligómeros anti-sentido (ASO), conseguiram interferir especificamente no ciclo de reprodução dos fagos. "Os ASOs introduzidos na célula bacteriana desligaram a síntese de proteínas específicas do fago num ponto-chave", explica Gerovac. "Conseguimos 'hackear' a replicação do fago com os ASOs, por assim dizer".
Os ASOs podem ser sintetizados em laboratório para se ligarem precisamente a sítios específicos do ARN mensageiro (ARNm), que transmite informação do genoma para a maquinaria de síntese de proteínas. Os ASOs actuam como um obstáculo no ponto de partida da produção de proteínas; o ARNm já não pode ser lido, pelo que a síntese de proteínas não se inicia. Os ASOs antibacterianos, também conhecidos como antibióticos programáveis ou asobióticos, são estudados há já algum tempo no laboratório de Vogel. "Uma vez que se sabe que os ASOs inibem a síntese proteica nas bactérias, suspeitámos que também o poderiam fazer nos fagos. Isto porque os fagos se reproduzem com a ajuda da maquinaria celular da bactéria hospedeira", diz Vogel. "E tínhamos toda a razão!"
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Utilizando a tecnologia ASO, os investigadores conseguiram impedir a propagação do fago em vários pares fago-bactéria, demonstrando que a abordagem é amplamente aplicável. A sua investigação centrou-se num fago jumbo chamado ΦKZ que poderia potencialmente tratar infecções perigosas de feridas, vias respiratórias e pulmões causadas pelo germe hospitalar Pseudomonas aeruginosa. "Os fagos Jumbo têm um genoma muito grande", explica Gerovac. "Com a ajuda de ASOs, conseguimos desligar sistematicamente a síntese de um grande número de proteínas de fagos. Utilizando esta abordagem de despistagem, identificámos proteínas anteriormente desconhecidas que são fundamentais para a propagação dos fagos".
Os investigadores esperam que a tecnologia ASO seja amplamente utilizada na investigação de fagos para melhor compreender os mecanismos moleculares fundamentais dos fagos e avançar no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas na luta contra os agentes patogénicos bacterianos.
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Publicação original
Gerovac M, Buhlmann L, Zhu Y, Ðurica-Mitić S, Rech V, Carien S, Gräfenhan T, Popella L, Vogel J: Programmable antisense oligomers for phage functional genomics. Nature (2025).
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