Recherche sur les phages : piratée !
En point de mire : un phage géant qui tue les germes des hôpitaux
Les bactériophages, ou phages, sont des virus qui infectent les bactéries. L'utilisation des phages à des fins thérapeutiques pourrait être très utile dans la lutte contre les agents pathogènes résistants aux antibiotiques, mais les interactions moléculaires entre les phages et les bactéries hôtes ne sont pas encore suffisamment comprises. Le groupe de recherche de Jörg Vogel de l'Institut Helmholtz de recherche sur les infections à base d'ARN (HIRI) et de l'Institut de biologie moléculaire des infections (IMIB) de Würzburg a maintenant réussi à interférer spécifiquement avec la reproduction des phages en utilisant un outil moléculaire appelé oligomères antisens (ASO). Selon les chercheurs, cette technologie innovante de l'ARN offre de nouvelles perspectives dans le monde moléculaire des phages et devrait faire progresser le développement de futures applications thérapeutiques. L'étude a été publiée dans la revue Nature.
Comme les humains, les bactéries doivent faire face à des virus - connus sous le nom de bactériophages, ou phages en abrégé. Les phages envahissent les bactéries, détournent leur machinerie cellulaire, se multiplient et provoquent l'éclatement de la cellule bactérienne. De nouveaux phages sont alors libérés et infectent d'autres bactéries. Les phages sont inoffensifs pour l'homme car ils ne ciblent que les bactéries. Ils sont également très sélectifs. La plupart des phages sont spécialisés dans l'infection de bactéries hôtes spécifiques, y compris les bactéries pathogènes.
"En attaquant et en décimant les agents pathogènes, les phages protègent notre santé en tant qu'effet secondaire - une sorte d'opération secrète, pour ainsi dire. L'exploitation de leur potentiel thérapeutique, en particulier dans le contexte de l'augmentation de la résistance aux antibiotiques, changerait la donne", déclare Jörg Vogel, auteur principal de l'étude. M. Vogel est le directeur fondateur de l'Institut Helmholtz de recherche sur les infections à base d'ARN (HIRI) à Würzburg, un site du Centre Helmholtz de Braunschweig pour la recherche sur les infections (HZI) en coopération avec l'Université Julius-Maximilians de Würzburg (JMU). Il dirige également l'Institut de biologie moléculaire des infections (IMIB) à la faculté de médecine de la JMU.
Introduction d'un outil moléculaire - manipulation d'un phage
"Pour utiliser les phages à des fins thérapeutiques, nous devons mieux comprendre l'interaction moléculaire entre les phages et les bactéries hôtes", explique Milan Gerovac, premier auteur de l'étude. Gerovac a été postdoc dans le laboratoire de Vogel et dirige aujourd'hui le groupe de recherche junior "Complexes dans les cellules infectées par les phages" au HZI. "On ne sait pas grand-chose à ce sujet. L'une des raisons est que les phages protègent leur matériel génétique des systèmes de défense cellulaire des bactéries par une sorte de bouclier protecteur. Malheureusement, ce bouclier est également très efficace contre les méthodes courantes d'investigation moléculaire."
Pour déchiffrer la relation moléculaire phage-hôte, il faut une nouvelle approche, et c'est exactement ce que les chercheurs de HIRI ont fait dans leur étude actuelle. Grâce à un outil moléculaire innovant à base d'ARN, les oligomères antisens (ASO), ils ont réussi à interférer spécifiquement avec le cycle de reproduction des phages. "Les ASO introduits dans la cellule bactérienne ont interrompu la synthèse de protéines phagiques spécifiques à un moment clé", explique Gerovac. Nous avons pu "pirater" la réplication des phages avec les ASO, pour ainsi dire.
Les ASO peuvent être synthétisés en laboratoire pour se lier précisément à des sites spécifiques de l'ARN messager (ARNm), qui transmet les informations du génome à la machinerie de synthèse des protéines. Les OLS agissent comme une pierre d'achoppement au point de départ de la production de protéines ; l'ARNm ne peut plus être lu et la synthèse des protéines ne commence pas. Les ASO antibactériens, également connus sous le nom d'antibiotiques programmables ou d'asobiotiques, sont étudiés depuis un certain temps dans le laboratoire de Vogel. "Comme les OLS sont connus pour inhiber la synthèse des protéines chez les bactéries, nous avons soupçonné qu'ils pouvaient également le faire chez les phages. En effet, les phages se reproduisent à l'aide de la machinerie cellulaire de la bactérie hôte", explique M. Vogel. "Et nous avions tout à fait raison !
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Grâce à la technologie ASO, les chercheurs ont réussi à empêcher la propagation des phages dans diverses paires phage-bactérie, ce qui prouve que l'approche est largement applicable. Leur recherche s'est concentrée sur un phage jumbo appelé ΦKZ qui pourrait potentiellement traiter les infections dangereuses des plaies, des voies respiratoires et des poumons causées par le germe hospitalier Pseudomonas aeruginosa. "Les phages jumbo ont un très grand génome", explique Gerovac. "Avec l'aide des OLS, nous avons pu interrompre systématiquement la synthèse d'un grand nombre de protéines de phages. En utilisant cette approche de criblage par knock-down, nous avons identifié des protéines précédemment inconnues qui jouent un rôle central dans la propagation des phages."
Les chercheurs espèrent que la technologie ASO sera largement utilisée dans la recherche sur les phages afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires fondamentaux des phages et de faire progresser le développement de nouvelles approches thérapeutiques dans la lutte contre les bactéries pathogènes.
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Publication originale
Gerovac M, Buhlmann L, Zhu Y, Ðurica-Mitić S, Rech V, Carien S, Gräfenhan T, Popella L, Vogel J: Programmable antisense oligomers for phage functional genomics. Nature (2025).
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