Christopher Goodnow vai receber o Prémio Paul Ehrlich e Ludwig Darmstaedter de 2027
Prémio pelas suas contribuições fundamentais para a compreensão das doenças autoimunes
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O imunologista australiano Christopher Goodnow receberá o Prémio Paul Ehrlich e Ludwig Darmstaedter de 2027, em reconhecimento às suas contribuições fundamentais para a compreensão das doenças autoimunes, anunciou o Conselho Científico da Fundação Paul Ehrlich. O prémio homenageia a sua descoberta de que o sistema imunitário não elimina todas as células B capazes de atacar os próprios tecidos do organismo. Em vez disso, mantém muitas delas num estado funcionalmente inativo. Estas células funcionam como uma força de reserva indispensável que pode ser reativada e treinada para combater infeções quando necessário. Em determinadas circunstâncias, no entanto, podem regressar ao seu antigo comportamento autodestrutivo.
Durante a primeira metade do século XX, acreditava-se amplamente que as doenças autoimunes não existiam. Esta visão tinha as suas raízes no conceito de «horror autotoxicus» de Paul Ehrlich — a ideia de que o corpo possui mecanismos intrínsecos que impedem ataques imunitários contra si próprio. Só na década de 1950 é que várias doenças há muito reconhecidas foram identificadas como doenças autoimunes.
As doenças autoimunes surgem quando as células imunitárias não conseguem distinguir entre estruturas próprias e estranhas e atacam os tecidos do próprio organismo em vez de patógenos invasores. As células B que confundem as moléculas do próprio organismo com antigénios estranhos e produzem anticorpos contra elas não são, portanto, autotolerantes. De acordo com a teoria da deleção clonal, proposta na mesma década, todas essas células imunitárias autorreativas são normalmente eliminadas na medula óssea pouco depois de se formarem. Christopher Goodnow demonstrou que tal não acontece.
Em vez disso, a medula óssea liberta uma proporção substancial destas células B autorreativas para a circulação periférica, tornando-as funcionalmente inativas. Neste estado anérgico, circulam sem produzir autoanticorpos. Sob certas condições, no entanto, podem recuperar essa capacidade — tal como podem adquirir a capacidade de eliminar bactérias e vírus. As células B anérgicas representam, portanto, tanto uma força de reserva do sistema imunitário como uma fonte potencial de doenças autoimunes.
«Ao demonstrar a existência da anergia clonal, o laureado desafiou fundamentalmente o pensamento maniqueísta que há muito dominava a imunologia clássica», afirma o presidente do Conselho Científico, Thomas Boehm. «O seu trabalho mostrou que o sistema imunitário tem de equilibrar constantemente o risco de autoimunidade com a prontidão defensiva, para poder funcionar eficazmente. As suas descobertas sobre a tolerância das células B aprofundaram significativamente a nossa compreensão de como surgem as doenças autoimunes.»
O que uma nova tecnologia revelou sobre a autotolerância: será que as células B auto-reativas são realmente todas eliminadas antes de poderem causar danos? Em meados da década de 1980, esta questão tinha-se tornado um dos temas centrais da imunologia, à medida que evidências crescentes desafiavam o conceito de eliminação clonal completa. Neste contexto, Christopher Goodnow propôs-se, no âmbito da sua tese de doutoramento, a observar as interações entre autoantigénios e autoanticorpos in vivo. Para tal, recorreu a uma tecnologia que só recentemente se tinha consolidado na imunologia: a criação de ratos transgénicos. Trabalhando com uma equipa de investigação extremamente competente, desenvolveu uma estirpe de ratos portadora do gene de uma proteína do ovo de galinha e outra que expressava um anticorpo de alta afinidade contra essa mesma proteína. O cruzamento das duas estirpes produziu ratos nos quais a proteína do ovo atuava como um autoantígeno, encontrando os seus anticorpos correspondentes nos vasos sanguíneos do animal. Tal como esperado, estes ratos deixaram imediatamente de secretar o autoanticorpo a partir das suas células B. A surpresa foi que as próprias células B autorreativas permaneceram em circulação. A sua atividade, no entanto, tinha diminuído vinte vezes. Em vez de serem eliminadas, tinham adquirido autotolerância através de um silenciamento funcional quase completo. Uma mudança dramática na proporção de duas imunoglobulinas de superfície serviu de característica distintiva deste estado anérgico. Os investigadores descobriram também que este silenciamento é reversível. Mantém-se apenas na presença contínua de autoantigénios.
Por que razão as células imunitárias anérgicas são essenciais As células B jovens são inerentemente «aderentes»: expressam uma grande variedade de recetores gerados através de milhares de milhões de combinações genéticas aleatórias. Como resultado, cerca de dois terços de todas as células B recém-formadas são capazes de se ligar aos próprios tecidos do organismo e de produzir autoanticorpos. Se o sistema imunitário eliminasse todas estas células, deixaria uma lacuna enorme no seu próprio arsenal defensivo. Em vez disso, remove permanentemente apenas as células B autorreativas mais perigosas, colocando as restantes num estado dormente. Como as células B podem remodelar os seus recetores através da hipermutação somática durante uma resposta imunitária, Goodnow propôs, em 1991, que estas células dormentes pudessem vir a ser convertidas em células B totalmente funcionais, capazes de reconhecer antigénios estranhos. Só 25 anos mais tarde é que os avanços tecnológicos permitiram a Goodnow demonstrar experimentalmente esta hipótese visionária, introduzindo o conceito de «redenção clonal».
O que o cancro e as doenças autoimunes têm em comum Desde a década de 1990, Goodnow também tem investigado as vias de sinalização e os pontos de controlo imunitários que normalmente impedem as células B de produzirem autoanticorpos. «Só compreendendo por que razão a maioria das pessoas não desenvolve doenças autoimunes é que podemos compreender o que corre mal naquelas que as desenvolvem», afirma Goodnow. Em alguns países, as doenças autoimunes afetam até dez por cento da população. Este trabalho consagrou o laureado como um dos pioneiros do conceito de ponto de controlo na regulação imunitária. Ele demonstrou que as doenças autoimunes surgem quando múltiplos pontos de controlo imunitários falham e revelou paralelos impressionantes com o cancro. Em ambos os casos, a doença desenvolve-se tipicamente ao longo de muitos anos através da contornagem gradual de uma série de mecanismos de controlo molecular, impulsionada principalmente por mutações somáticas espontâneas que afetam esses pontos de controlo. Clinicamente, as descobertas do laureado têm implicações importantes para o desenvolvimento de terapias personalizadas para doenças autoimunes.
Christopher Goodnow, nascido em 1959, dedica-se à investigação e ao ensino como diretor do Laboratório de Imunogenómica do Instituto Garvan de Investigação Médica e como professor na Universidade de Nova Gales do Sul, em Sydney.
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