Um novo estudo revela como os cancros do sangue conseguem contornar as terapias direcionadas à BTK
Investigadores identificam uma mutação rara que bloqueia tanto os inibidores da BTK como os degradadores da BTK de última geração
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Cientistas do Sylvester Comprehensive Cancer Center, integrado na Faculdade de Medicina Miller da Universidade de Miami, e os seus colaboradores descobriram uma mutação genética rara que permite que alguns tipos de cancro do sangue escapem tanto aos inibidores aprovados da tirosina quinase de Bruton (BTK) como aos mais recentes degradadores da BTK, uma descoberta que poderá ajudar a moldar a próxima geração de terapias para doentes com leucemia linfocítica crónica (LLC) e neoplasias malignas relacionadas.
«A principal conclusão foi que uma nova mutação do BTK, descrita pela primeira vez por nós em 2022, provoca resistência em doentes tratados com degradadores do BTK», afirmou o Dr. Justin Taylor, coautor do estudo e médico-cientista no Sylvester. «A mutação A428D do BTK surgiu como um mecanismo de resistência a estes degradadores de BTK em ensaios clínicos, bem como aos que se encontram em desenvolvimento e a todos os inibidores de BTK aprovados.»
Sylvester Comprehensive Cancer Center
Publicado na revista *Cancer Discovery*, o estudo, intitulado «Bases moleculares e estruturais da pan-resistência aos degradadores e inibidores da BTK», identifica uma mutação conhecida como BTK A428D como um poderoso mecanismo de resistência a praticamente todas as terapias direcionadas à BTK atualmente disponíveis ou em desenvolvimento. As descobertas proporcionam uma nova perspetiva sobre a forma como os cancros evoluem sob a pressão do tratamento e sobre a razão pela qual alguns doentes acabam por esgotar as suas opções de terapia direcionada.
«A principal conclusão foi que uma nova mutação da BTK, descrita pela primeira vez por nós em 2022, causa resistência em doentes tratados com degradadores da BTK», afirmou o Dr. Justin Taylor, coautor do estudo e médico-cientista no Sylvester. «A mutação BTK A428D surgiu como um mecanismo de resistência a estes degradadores de BTK em ensaios clínicos e aos que se encontram em desenvolvimento, bem como a todos os inibidores de BTK aprovados.»
Os inibidores da BTK transformaram o tratamento da LLC e de outras neoplasias de células B, bloqueando uma proteína da qual as células cancerosas dependem para o crescimento e a sobrevivência. Mais recentemente, os investigadores desenvolveram os degradadores da BTK, uma classe de fármacos concebida para eliminar completamente a proteína BTK e superar a resistência às terapias anteriores.
Estudos anteriores do laboratório de Taylor demonstraram que as mutações mais comuns responsáveis pela resistência aos inibidores da BTK continuavam suscetíveis aos degradadores da BTK. A mutação A428D recentemente identificada, no entanto, parece escapar a ambas as abordagens.
Recorrendo a análises moleculares, bioquímicas e estruturais, os investigadores descobriram que a mutação altera drasticamente a forma da proteína BTK, impedindo que os medicamentos se liguem ao seu alvo.
«Compreender exatamente como estas mutações de resistência surgem dá-nos um roteiro para identificar doentes em risco e desenvolver estratégias para nos mantermos um passo à frente da doença», afirmou Allison Cool, investigadora do Sylvester e coautora principal do estudo.
Os investigadores descobriram que a mutação A428D altera a estrutura da proteína BTK de uma forma que impede que os medicamentos se liguem a ela.
«O mais surpreendente foi que a BTK A428D apresenta uma conformação completamente diferente, o que torna impossível que qualquer medicamento se ligue a ela», afirmou Taylor.
A descoberta ajuda a explicar como uma única mutação pode induzir resistência a várias classes de terapias direcionadas à BTK. Ao mesmo tempo, os investigadores descobriram que a mutação acarreta um compromisso biológico – reduz a aptidão das células cancerosas. Esta descoberta pode explicar por que razão a A428D é observada principalmente em doentes tratados com degradadores da BTK, em vez de em doentes que recebem apenas inibidores da BTK.
«A importância desta descoberta reside no facto de os doentes que desenvolvem estas mutações de resistência não terem quaisquer opções para continuar a terapia direcionada para a BTK», afirmou Taylor.
À medida que as terapias direcionadas continuam a melhorar os resultados e a prolongar a sobrevivência dos doentes com cancros do sangue, compreender como a resistência se desenvolve tornou-se um dos desafios mais prementes na investigação do cancro. Ao identificar a base estrutural da resistência, o estudo fornece um roteiro para o desenvolvimento de futuras terapias capazes de superar ou contornar estas mutações.
O estudo também oferece evidências encorajadoras de que a resistência pode ser evitável. Os investigadores descobriram que a combinação de degradadores de BTK com uma classe diferente de fármacos que têm como alvo a proteína BCL2 impediu o surgimento de células cancerígenas resistentes em modelos pré-clínicos. Os resultados apoiam a investigação mais aprofundada de terapias combinadas para doentes com LLC e outras neoplasias de células B.
«No âmbito deste artigo, demonstrámos que a adição de uma classe diferente de fármacos que tem como alvo a proteína BCL2 aos degradadores de BTK pode impedir o surgimento de resistência», afirmou Taylor. «Os nossos próximos passos consistirão em testar mais aprofundadamente a terapia combinada para a CLL.»
«Embora a mutação A428D explique a resistência em alguns doentes, o nosso trabalho centra-se em descobrir os mecanismos adicionais que estão na origem da resistência aos degradadores de BTK e em identificar novas abordagens terapêuticas para os superar», afirmou Cool.
A equipa de investigação continua a investigar outras causas de resistência aos degradadores de BTK, uma vez que nem todos os doentes cujos cancros progrediram apresentavam a mutação A428D. Os cientistas estão também a explorar novas estratégias direcionadas para a BTK, concebidas para superar a resistência e alargar os benefícios da medicina de precisão aos doentes com cancros do sangue.
As descobertas sublinham a importância de integrar a biologia estrutural, a genómica e a investigação translacional para nos anteciparmos à evolução do cancro e desenvolvermos terapias oncológicas mais duradouras. À medida que os investigadores continuam a desvendar os mecanismos subjacentes à resistência ao tratamento, este trabalho poderá ajudar a abrir caminho para novas abordagens que permitam aos doentes continuar a responder às terapias direcionadas durante mais tempo.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
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