Un nuevo estudio revela cómo los cánceres de la sangre burlan las terapias dirigidas contra la BTK
Unos investigadores identifican una mutación poco frecuente que bloquea tanto a los inhibidores de BTK como a los degradadores de BTK de última generación
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Científicos del Centro Oncológico Integral Sylvester, adscrito a la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami, y sus colaboradores han descubierto una mutación genética poco frecuente que permite a algunos tipos de cáncer de la sangre eludir tanto a los inhibidores aprobados de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) como a los nuevos degradadores de la BTK, un hallazgo que podría contribuir a dar forma a la próxima generación de terapias para pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) y neoplasias malignas relacionadas.
«La principal conclusión fue que una nueva mutación del gen BTK, descrita por primera vez por nosotros en 2022, provoca resistencia en los pacientes tratados con degradadores de BTK», afirmó el Dr. Justin Taylor, coautor del estudio y médico-investigador en Sylvester. «La mutación A428D del gen BTK se ha identificado como un mecanismo de resistencia a estos degradadores de BTK en ensayos clínicos, así como a los que se encuentran en fase de desarrollo y a todos los inhibidores de BTK ya autorizados».
Sylvester Comprehensive Cancer Center
Publicado en *Cancer Discovery*, el estudio, titulado «Bases moleculares y estructurales de la panresistencia a los degradadores e inhibidores de la BTK», identifica una mutación conocida como BTK A428D como un potente mecanismo de resistencia a prácticamente todas las terapias dirigidas a la BTK disponibles actualmente o en fase de desarrollo. Los resultados aportan nuevos conocimientos sobre cómo evolucionan los cánceres bajo la presión del tratamiento y por qué algunos pacientes acaban agotando sus opciones de terapia dirigida.
«El hallazgo principal fue que una nueva mutación de la BTK, descrita por primera vez por nosotros en 2022, provoca resistencia en pacientes tratados con degradadores de la BTK», afirmó el Dr. Justin Taylor, coautor del estudio y médico-investigador del Sylvester. «La mutación A428D de la BTK se ha revelado como un mecanismo de resistencia a estos degradadores de la BTK en ensayos clínicos, así como a los que se encuentran en fase de desarrollo y a todos los inhibidores de la BTK aprobados».
Los inhibidores de BTK han transformado el tratamiento de la CLL y otras neoplasias de células B al bloquear una proteína de la que dependen las células cancerosas para su crecimiento y supervivencia. Más recientemente, los investigadores han desarrollado los degradadores de BTK, una clase de fármacos diseñados para eliminar por completo la proteína BTK y superar la resistencia a las terapias anteriores.
Estudios previos del laboratorio de Taylor demostraron que las mutaciones más comunes responsables de la resistencia a los inhibidores de BTK seguían siendo susceptibles a los degradadores de BTK. Sin embargo, la mutación A428D recientemente identificada parece eludir ambos enfoques.
Mediante análisis moleculares, bioquímicos y estructurales, los investigadores descubrieron que la mutación altera drásticamente la forma de la proteína BTK, lo que impide que los fármacos se unan a su diana.
«Comprender exactamente cómo surgen estas mutaciones de resistencia nos proporciona una hoja de ruta para identificar a los pacientes en riesgo y desarrollar estrategias que nos permitan ir un paso por delante de la enfermedad», afirmó Allison Cool, investigadora de Sylvester y coautora principal del estudio.
Los investigadores descubrieron que la mutación A428D modifica la estructura de la proteína BTK de tal forma que impide que los fármacos se unan a ella.
«Lo sorprendente fue que la BTK A428D presenta una conformación completamente diferente que hace imposible que cualquier fármaco se una a ella», señaló Taylor.
El descubrimiento ayuda a explicar cómo una sola mutación puede provocar resistencia a múltiples clases de terapias dirigidas contra la BTK. Al mismo tiempo, los investigadores descubrieron que la mutación conlleva una contrapartida biológica: reduce la capacidad de supervivencia de las células cancerosas. Este hallazgo podría explicar por qué la mutación A428D se observa principalmente en pacientes tratados con degradadores de BTK, en lugar de en aquellos que reciben únicamente inhibidores de BTK.
«La importancia de este hallazgo radica en que los pacientes que desarrollan estas mutaciones de resistencia no disponen de opciones para continuar con el tratamiento dirigido a la BTK», señaló Taylor.
A medida que las terapias dirigidas siguen mejorando los resultados y prolongando la supervivencia de los pacientes con cánceres de la sangre, comprender cómo se desarrolla la resistencia se ha convertido en uno de los retos más acuciantes de la investigación oncológica. Al identificar la base estructural de la resistencia, el estudio ofrece una hoja de ruta para desarrollar futuras terapias capaces de superar o eludir estas mutaciones.
El estudio también ofrece pruebas alentadoras de que la resistencia podría ser evitable. Los investigadores descubrieron que la combinación de degradadores de BTK con una clase diferente de fármacos dirigidos a la proteína BCL2 impedía la aparición de células cancerosas resistentes en modelos preclínicos. Los hallazgos respaldan la investigación más exhaustiva de terapias combinadas para pacientes con LLC y otras neoplasias malignas de células B.
«Como parte del artículo, demostramos que añadir una clase diferente de fármacos dirigidos a la proteína BCL2 a los degradadores de BTK puede prevenir la aparición de resistencia», afirmó Taylor. «Nuestras líneas de trabajo futuras se centrarán en seguir probando la terapia combinada para la CLL».
«Aunque la mutación A428D explica la resistencia en algunos pacientes, nuestro trabajo se centra en descubrir los mecanismos adicionales que provocan la resistencia a los degradadores de BTK e identificar nuevos enfoques terapéuticos para superarlos», señaló Cool.
El equipo de investigación sigue investigando otras causas de resistencia a los degradadores de BTK, ya que no todos los pacientes cuyo cáncer progresó presentaban la mutación A428D. Los científicos también están explorando nuevas estrategias dirigidas a la BTK, diseñadas para superar la resistencia y ampliar los beneficios de la medicina de precisión para los pacientes con cánceres de la sangre.
Los hallazgos subrayan la importancia de integrar la biología estructural, la genómica y la investigación traslacional para adelantarse a la evolución del cáncer y desarrollar terapias oncológicas más duraderas. A medida que los investigadores continúan desentrañando los mecanismos que subyacen a la resistencia al tratamiento, este trabajo podría ayudar a allanar el camino para nuevos enfoques que mantengan a los pacientes respondiendo a las terapias dirigidas durante más tiempo.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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