Un nuovo studio rivela come i tumori del sangue riescano a eludere le terapie mirate al BTK
I ricercatori hanno individuato una rara mutazione che inibisce sia gli inibitori della BTK sia i degradatori della BTK di nuova generazione
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Gli scienziati del Sylvester Comprehensive Cancer Center, che fa parte della Miller School of Medicine dell’Università di Miami, insieme ai loro collaboratori, hanno scoperto una rara mutazione genetica che consente ad alcuni tumori del sangue di eludere sia gli inibitori approvati della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) sia i più recenti degradatori della BTK, una scoperta che potrebbe contribuire a definire la prossima generazione di terapie per i pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica (CLL) e neoplasie correlate.
“Il risultato principale è stato che una nuova mutazione del gene BTK, descritta per la prima volta da noi nel 2022, causa resistenza nei pazienti trattati con degradatori del BTK”, ha affermato il dottor Justin Taylor, coautore dello studio e medico-ricercatore presso il Sylvester. «La mutazione BTK A428D è emersa come meccanismo di resistenza a questi degradatori di BTK negli studi clinici, a quelli in fase di sviluppo e a tutti gli inibitori di BTK già approvati».
Sylvester Comprehensive Cancer Center
Pubblicato su *Cancer Discovery*, lo studio intitolato «Basi molecolari e strutturali della pan-resistenza ai degradatori e agli inibitori della BTK» identifica una mutazione nota come BTK A428D come un potente meccanismo di resistenza praticamente a ogni terapia mirata alla BTK attualmente disponibile o in fase di sviluppo. I risultati forniscono nuove informazioni su come i tumori si evolvono sotto la pressione del trattamento e sul motivo per cui alcuni pazienti finiscono per esaurire le opzioni terapeutiche mirate.
«La scoperta principale è stata che una nuova mutazione del BTK, descritta per la prima volta da noi nel 2022, causa resistenza nei pazienti trattati con degradatori del BTK», ha affermato il dott. Justin Taylor, coautore dello studio e medico-ricercatore presso il Sylvester. «La mutazione BTK A428D è emersa come meccanismo di resistenza a questi degradatori di BTK negli studi clinici, a quelli in fase di sviluppo e a tutti gli inibitori di BTK approvati».
Gli inibitori di BTK hanno rivoluzionato il trattamento della CLL e di altre neoplasie a cellule B, bloccando una proteina da cui le cellule tumorali dipendono per la crescita e la sopravvivenza. Più recentemente, i ricercatori hanno sviluppato i degradatori di BTK, una classe di farmaci progettati per eliminare completamente la proteina BTK e superare la resistenza alle terapie precedenti.
Precedenti studi condotti dal laboratorio di Taylor avevano dimostrato che le mutazioni più comuni responsabili della resistenza agli inibitori di BTK rimanevano sensibili ai degradatori di BTK. La mutazione A428D recentemente identificata, tuttavia, sembra eludere entrambi gli approcci.
Attraverso analisi molecolari, biochimiche e strutturali, i ricercatori hanno scoperto che la mutazione altera drasticamente la forma della proteina BTK, impedendo ai farmaci di legarsi al loro bersaglio.
"Comprendere esattamente come emergono queste mutazioni di resistenza ci fornisce una tabella di marcia per identificare i pazienti a rischio e sviluppare strategie per stare un passo avanti alla malattia", ha affermato Allison Cool, ricercatrice presso il Sylvester e coautrice principale dello studio.
I ricercatori hanno scoperto che la mutazione A428D modifica la struttura della proteina BTK in modo tale da impedire ai farmaci di legarsi ad essa.
«La cosa sorprendente è stata che la BTK A428D presenta una conformazione completamente diversa che rende impossibile il legame di qualsiasi farmaco», ha affermato Taylor.
La scoperta aiuta a spiegare come una singola mutazione possa determinare la resistenza a diverse classi di terapie mirate alla BTK. Allo stesso tempo, i ricercatori hanno scoperto che la mutazione comporta un compromesso biologico: riduce la vitalità delle cellule tumorali. Questa scoperta potrebbe spiegare perché la mutazione A428D si riscontra principalmente nei pazienti trattati con degradatori di BTK piuttosto che in quelli che ricevono solo inibitori di BTK.
«L’importanza di questa scoperta sta nel fatto che i pazienti che sviluppano queste mutazioni di resistenza non hanno alcuna opzione per un’ulteriore terapia mirata alla BTK», ha affermato Taylor.
Poiché le terapie mirate continuano a migliorare gli esiti e a prolungare la sopravvivenza dei pazienti affetti da tumori del sangue, comprendere come si sviluppa la resistenza è diventata una delle sfide più urgenti nella ricerca sul cancro. Identificando le basi strutturali della resistenza, lo studio fornisce una tabella di marcia per lo sviluppo di future terapie in grado di superare o aggirare queste mutazioni.
Lo studio offre inoltre prove incoraggianti del fatto che la resistenza possa essere prevenibile. I ricercatori hanno scoperto che la combinazione dei degradatori di BTK con una diversa classe di farmaci che prendono di mira la proteina BCL2 ha impedito la comparsa di cellule tumorali resistenti nei modelli preclinici. I risultati sostengono l’ulteriore studio delle terapie combinate per i pazienti affetti da CLL e altre neoplasie a cellule B.
«Nell’ambito dell’articolo, abbiamo dimostrato che l’aggiunta di una diversa classe di farmaci mirati alla proteina BCL2 ai degradatori di BTK può prevenire l’insorgenza della resistenza», ha affermato Taylor. «Il nostro obiettivo futuro sarà quello di testare ulteriormente la terapia combinata per la CLL».
«Sebbene la mutazione A428D spieghi la resistenza in alcuni pazienti, il nostro lavoro si concentra sull’individuazione dei meccanismi aggiuntivi che determinano la resistenza ai degradatori di BTK e sull’identificazione di nuovi approcci terapeutici per superarli», ha affermato Cool.
Il team di ricerca sta continuando a indagare su altre cause di resistenza ai degradatori di BTK, poiché non tutti i pazienti il cui tumore ha subito una progressione presentavano la mutazione A428D. Gli scienziati stanno inoltre esplorando nuove strategie mirate a BTK, progettate per superare la resistenza ed estendere i benefici della medicina di precisione ai pazienti affetti da tumori del sangue.
I risultati sottolineano l’importanza di integrare la biologia strutturale, la genomica e la ricerca traslazionale per stare al passo con l’evoluzione del cancro e sviluppare terapie oncologiche più durature. Man mano che i ricercatori continuano a svelare i meccanismi alla base della resistenza al trattamento, questo lavoro potrebbe contribuire a spianare la strada a nuovi approcci che consentano ai pazienti di rispondere più a lungo alle terapie mirate.
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