La protéine p53, impliquée dans le cancer, observée en action : plus d'ordre que prévu
La dynamique des protéines au ralenti et en accéléré : un nouvel outil pour la recherche sur les maladies
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Le cancer survient lorsque des cellules se divisent de manière incontrôlée et supplantent les cellules saines. Les gènes suppresseurs de tumeurs constituent un rempart important contre ce phénomène. En tant qu’inhibiteurs moléculaires de la croissance, ils empêchent les cellules saines de devenir cancéreuses. Parmi ces protéines, la p53, également appelée « gardienne du génome », joue un rôle clé. Si la p53 détecte des erreurs dans l’ADN d’une cellule, elle empêche celle-ci de se diviser. Si l’ADN est endommagé de manière irréversible, la p53 déclenche la mort cellulaire. Pour remplir ces fonctions, cette protéine interagit avec de nombreuses autres protéines. Cependant, si la protéine p53 est inhibée ou altérée, les cellules continuent de se diviser malgré les dommages, et une tumeur se développe. Plus de la moitié de toutes les tumeurs sont associées à un dysfonctionnement de la protéine p53 au sein des cellules.
Ordre contre désordre : deux classes de protéines
Comme toutes les protéines, la p53 est constituée d’une longue chaîne d’acides aminés. Alors qu’environ 70 % des protéines humaines se replient en une structure tridimensionnelle bien ordonnée qui leur permet de remplir leur fonction cellulaire, la p53 fait partie des 30 % restants qui ne possèdent aucune structure fixe. Ces protéines sont flexibles, forment en partie des chaînes enchevêtrées et changent constamment de forme tridimensionnelle. On les appelle donc des protéines intrinsèquement désordonnées (IDP).
La dynamique des protéines à différentes échelles de temps, couvrant sept ordres de grandeur
Les protéines sont très petites et se déplacent extrêmement vite. Il en va de même pour la protéine p53. Certains changements structurels de la protéine p53 prennent toutefois plus de temps à s’accomplir, d’autres moins. Pour comprendre pleinement l’ensemble des mouvements internes de cette protéine impliquée dans le cancer lorsqu’elle est en action, il faut donc suivre sa dynamique sur un large éventail d’échelles de temps très différentes.
Des chercheurs dirigés par Helmut Grubmüller et Christian Griesinger à l’Institut Max Planck des sciences multidisciplinaires (MPI-NAT) de Göttingen (Allemagne) ont désormais visualisé, pour la première fois, comment la protéine p53 évolue dynamiquement à travers des échelles de temps couvrant sept ordres de grandeur – des picosecondes (un trillionième de seconde) aux microsecondes (un millionième de seconde), qui s’écoulent relativement lentement. Ils ont découvert une dynamique structurelle bien plus variée et complexe qu’on ne le pensait auparavant : selon l’échelle de temps à laquelle la protéine p53 était observée, celle-ci présentait des comportements très différents.
« Une seconde dans la vie d’un être humain correspond à un trillionième de seconde pour une protéine. Pour l’expliquer en termes simples, imaginez une zone piétonne », explique Helmut Grubmüller, directeur du département de biophysique théorique et computationnelle au MPI-NAT. « En temps réel, on voit des gens marcher dans les rues. Si l’on filme avec un time-lapse 1 000 fois plus rapide, les personnes semblent se déplacer si vite qu’elles deviennent floues, et des processus 1 000 fois plus lents deviennent visibles, comme un chantier qui apparaît et disparaît ou un festival qui se déroule. Un time-lapse encore plus extrême, avec une compression supplémentaire de 1 000 fois, révèle des processus encore plus lents, comme la construction de maisons entières. La situation est similaire avec la protéine p53. Pour reprendre cette analogie : jusqu’à présent, nous ne connaissions que les piétons – les chantiers, les festivals et la construction de maisons nous étaient invisibles ! »
Une lacune d’observation comblée
Jusqu’à présent, aucune méthode ne permettait d’observer une protéine en action simultanément au ralenti et en time-lapse sur des périodes aussi longues. Au cours d’un projet de recherche de dix ans, les équipes dirigées par Griesinger et Grubmüller ont désormais mis au point une méthode permettant d’y parvenir. Elles ont utilisé des simulations de dynamique moléculaire sur des supercalculateurs pour suivre les structures de la protéine p53 ; ces prédictions ont ensuite été confirmées expérimentalement à l’aide de la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) à haute résolution.
« L’un des facteurs clés de notre succès a été d’avoir accès, au sein de l’institut, à un spectromètre RMN d’une fréquence de 1,2 gigahertz, qui figure parmi les 15 plus puissants au monde », a déclaré Supriya Pratihar, l’une des deux co-auteurs principales de l’article publié dans la revue *Nature Communications*. Seul ce spectromètre RMN, qui repousse les limites technologiques actuelles, offrait une résolution et une sensibilité suffisantes pour détecter même les structures transitoires essentielles au fonctionnement de p53.
Des structures plus stables que prévu
« La protéine p53 nous a surpris en formant des structures tridimensionnelles stables, même en l’absence d’une protéine partenaire de liaison. Celles-ci mettent très longtemps à se former et ont une durée de vie extrêmement courte. C’est pourquoi elles avaient été négligées dans les expériences jusqu’à présent », explique Dániel Szöllösi, également co-auteur principal de l’étude.
Les chercheurs ont identifié plus de 50 structures tridimensionnelles différentes. « Pour remplir ses fonctions au sein de la cellule, la protéine p53 doit interagir avec une grande variété de protéines. La diversité de ses structures pourrait être déterminante pour sa capacité à se lier à un si grand nombre de protéines », explique Griesinger, directeur du département de biologie structurale par RMN de l’institut. « Dans la lutte contre le cancer, la compréhension de la dynamique de ces structures pourrait aider à développer des médicaments ciblant la protéine p53. »
Un outil pour étudier d’autres protéines désordonnées
Ces nouvelles découvertes pourraient également contribuer à la recherche sur d’autres maladies : les protéines désordonnées jouent un rôle majeur dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson. Grâce à leurs travaux, les chercheurs fournissent un outil précieux pour étudier ces protéines désordonnées et révéler leur dynamique structurelle jusqu’alors inconnue.
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