A proteína p53, associada ao cancro, observada em ação: mais ordem do que o esperado
Dinâmica das proteínas em câmara lenta e em time-lapse: uma nova ferramenta para a investigação de doenças
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O cancro ocorre quando as células se dividem de forma descontrolada e substituem as células saudáveis. Os supressores tumorais constituem uma importante defesa contra este fenómeno. Enquanto inibidores moleculares do crescimento, impedem que as células saudáveis se tornem cancerosas. Uma proteína fundamental entre elas é a p53, também conhecida como a «guardiã do genoma». Se a p53 detetar erros no ADN de uma célula, impede que esta se divida. Se o ADN estiver danificado de forma irreparável, a p53 desencadeia a morte celular. Para desempenhar estas tarefas, a proteína interage com muitas outras proteínas. No entanto, se a p53 for inibida ou alterada, as células continuam a dividir-se apesar dos danos – e desenvolve-se um tumor. Mais de metade de todos os tumores estão associados ao facto de a p53 não cumprir adequadamente a sua função no interior das células.
Ordem versus desordem: duas classes de proteínas
Tal como todas as proteínas, a p53 é constituída por uma longa cadeia de aminoácidos. Enquanto cerca de 70 por cento das proteínas humanas se dobram numa estrutura tridimensional bem ordenada que lhes permite desempenhar a sua função celular, a p53 pertence aos restantes 30 por cento que carecem de qualquer estrutura fixa. Estas proteínas são flexíveis, formam parcialmente cadeias emaranhadas e alteram constantemente a sua forma tridimensional. São, por isso, designadas por proteínas intrinsecamente desordenadas (IDPs).
Dinâmica das proteínas em várias escalas temporais, abrangendo sete ordens de magnitude
As proteínas são muito pequenas e movem-se com extrema rapidez. O mesmo se aplica à p53. No entanto, algumas alterações estruturais da p53 demoram mais tempo a completar-se, enquanto outras demoram menos. Para compreender plenamente todos os movimentos internos desta proteína associada ao cancro em ação, é necessário acompanhar a sua dinâmica ao longo de uma ampla gama de escalas temporais muito diferentes.
Investigadores liderados por Helmut Grubmüller e Christian Griesinger no Instituto Max Planck de Ciências Multidisciplinares (MPI-NAT) em Göttingen (Alemanha) conseguiram agora visualizar, pela primeira vez, como a proteína p53 se altera dinamicamente ao longo de escalas temporais que abrangem sete ordens de magnitude — desde picossegundos (um trilionésimo de segundo) até microssegundos (um milionésimo de segundo), que decorrem de forma comparativamente lenta. Descobriram dinâmicas estruturais muito mais diversificadas e complexas do que se pensava anteriormente: dependendo da escala temporal em que a p53 era observada, a proteína apresentava dinâmicas muito diferentes.
«Um segundo na vida de um ser humano corresponde a um trilionésimo de segundo para uma proteína. Para o explicar em termos do quotidiano, imagine uma zona pedonal», explica Helmut Grubmüller, diretor do Departamento de Biofísica Teórica e Computacional do MPI-NAT. «Em tempo real, vemos pessoas a caminhar pelas ruas. Se filmarmos com um time-lapse 1000 vezes mais rápido, as pessoas parecem mover-se tão depressa que ficam desfocadas, e tornam-se visíveis processos 1000 vezes mais lentos, como um estaleiro de construção a surgir e a desaparecer ou um festival a decorrer. Um time-lapse ainda mais extremo, com uma compressão adicional de 1 000 vezes, revela processos ainda mais lentos, como a construção de casas inteiras. A situação é semelhante com a p53. Seguindo esta analogia: até agora, só sabíamos dos peões – os estaleiros de construção, os festivais e a construção de casas eram invisíveis para nós!»
Lacuna de observação colmatada
Até agora, não existia nenhum método disponível para observar uma proteína em ação simultaneamente em câmara lenta e em time-lapse durante períodos de tempo tão longos. Num projeto de investigação de dez anos, equipas lideradas por Griesinger e Grubmüller desenvolveram agora um método para tornar isto possível. Utilizaram simulações de dinâmica molecular em computadores de alto desempenho para acompanhar as estruturas da p53; estas previsões foram depois confirmadas experimentalmente através de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de alta resolução.
«Um dos fatores-chave para o nosso sucesso foi ter acesso, no instituto, a um espectrómetro de RMN com uma frequência de 1,2 gigahertz, que é um dos 15 mais potentes do mundo», afirmou Supriya Pratihar, uma das duas coautoras principais do artigo publicado na revista *Nature Communications*. Apenas este espectrómetro de RMN, que ultrapassa os limites tecnológicos atuais, proporcionou resolução e sensibilidade suficientes para detetar até mesmo estruturas transitórias que são essenciais para o funcionamento da p53.
Estruturas mais estáveis do que o esperado
«A p53 surpreendeu-nos ao formar estruturas tridimensionais estáveis, mesmo sem uma proteína parceira de ligação. Estas demoram muito tempo a formar-se e têm uma vida útil extremamente curta. É por isso que tinham sido ignoradas nas experiências até agora», afirma Dániel Szöllösi, também primeiro autor do estudo.
Os investigadores identificaram mais de 50 estruturas tridimensionais diferentes. «Para desempenhar as suas funções no interior da célula, a p53 tem de interagir com uma grande variedade de proteínas. A variedade das suas estruturas pode ser crucial para a sua capacidade de se ligar a um número tão elevado de proteínas», afirma Griesinger, diretor do Departamento de Biologia Estrutural Baseada em RMN do instituto. «Na luta contra o cancro, compreender a dinâmica destas estruturas poderá ajudar a desenvolver medicamentos que tenham como alvo a p53.»
Uma ferramenta para estudar outras IDPs
Estas novas descobertas poderão também contribuir para a investigação sobre outras doenças: as IDPs desempenham um papel importante em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Através do seu trabalho, os investigadores estão a fornecer uma ferramenta valiosa para investigar essas proteínas desordenadas e revelar a sua dinâmica estrutural até agora desconhecida.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
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