Prevenir o cancro do estômago antes mesmo de surgir

As doenças quase nunca se desenvolvem da noite para o dia. No entanto, se forem detetadas em fases mais avançadas, revelam-se frequentemente difíceis de tratar — e o mesmo se aplica ao cancro do estômago. Anos antes de a doença se manifestar, o revestimento do estômago começa gradualmente a sofrer alterações. O fator desencadeante mais frequente: a bactéria estomacal comum Helicobacter pylori, que é transmitida principalmente no seio das famílias. Se os pais ou avós tiverem tido cancro do estômago causado por uma infeção por Helicobacter, os seus descendentes também correm um risco elevado de desenvolver a doença.

O objetivo da equipa de investigação liderada pelo Prof. Michael Sigal e pelo Dr. Manqiang Lin, do Departamento de Hepatologia e Gastroenterologia da Charité, é intervir atempadamente nestes casos. «Encontramos precisamente este tipo de pessoas na clínica, e muitas vezes estão muito ansiosas. Se compreendermos o que acontece no tecido gástrico mesmo antes do cancro se desenvolver, talvez possamos intervir», explica Michael Sigal, professor de oncologia gastrointestinal translacional. É membro do recém-lançado Clúster de Excelência de Berlim ImmunoPreCept, que se dedica a identificar os processos causadores da doença e a travá-los antes que seja tarde demais. Neste contexto, investigadores do cluster e de outras instituições uniram forças para, entre outras coisas, determinar o que ocorre na mucosa gástrica a nível celular e molecular quando esta é exposta a uma infeção por Helicobacter pylori durante longos períodos de tempo.

Já se sabe há muito que esta bactéria do estômago promove o desenvolvimento do cancro. Mas que tipos de células estão envolvidas? Em que ordem transmitem os sinais? E qual destes sinais é o mais importante? «Sabíamos, por estudos anteriores, que a bactéria perturba o equilíbrio dos sinais de crescimento no revestimento do estômago.» O que nos faltava era a ligação entre a inflamação que tinha sido desencadeada e a remodelação do tecido. Isto porque a membrana mucosa não se comporta da forma que seria de esperar. Cresce rapidamente, embora sem que as células estaminais clássicas se multipliquem nesse processo. «Portanto, deve haver outro programa em ação que tem sido ignorado até agora», conclui Michael Sigal.

Uma sequência de eventos como num sofisticado jogo de xadrez

Consequentemente, os investigadores recorreram ao sequenciamento de células únicas para analisar individualmente dezenas de milhares de células do revestimento gástrico doente e determinaram, para cada tipo de célula, quais os genes que são ativados e desativados durante uma infeção. A fim de identificar a causa e o efeito, optaram por modelos animais nos quais genes específicos em determinadas células foram seletivamente inativados. Pequenas versões em miniatura da mucosa gástrica, cultivadas em laboratório, conhecidas como organóides, e «assembloides» — combinações de células da mucosa e do tecido conjuntivo desenvolvidas especificamente para este fim — foram utilizadas no decurso subsequente das investigações para simular a comunicação entre os diferentes tipos de células e para interromper seletivamente essa comunicação. Desta forma, os investigadores conseguiram observar quais as células do tecido que se encontram efetivamente adjacentes umas às outras e trocam sinais. Em seguida, utilizaram conjuntos de dados disponíveis publicamente para verificar se estas descobertas também se aplicam ao tecido humano.

A equipa de investigação deparou-se com um programa surpreendente que funciona como uma partida de xadrez perfeita. Cada passo abre caminho para o seguinte, e a cadeia culmina em lesões pré-cancerosas e cancro, como explica Giulia Beccaceci, primeira autora e investigadora em início de carreira no grupo de investigação de Michael Sigal: «O revestimento do estômago infetado não se limita a crescer mais rapidamente, mas passa, na verdade, para um estado fundamentalmente diferente. É gradualmente ativado um processo que, normalmente, ocorre apenas durante o desenvolvimento embrionário e a cicatrização de feridas.» Esta é precisamente a razão pela qual o tecido sofre alterações tão duradouras.

O processo tem início quando a bactéria estomacal vence o sistema de defesa natural do estômago. Deixa de ser transmitido um sinal que, normalmente, garante a renovação controlada das células superficiais da membrana mucosa e a sua tolerância às bactérias. Consequentemente, o sistema imunitário é alertado; as células imunitárias migram para o local e produzem mediadores pró-inflamatórios, principalmente a interleucina-1β. Isto, por sua vez, não afeta a própria membrana mucosa, mas sim o tecido conjuntivo subjacente. A partir daí, o sinal decisivo é finalmente transmitido: uma hormona tecidular que normalmente ajuda a curar lesões coloca a membrana mucosa em modo de reparação. Como resultado, as células crescem de forma descontrolada e dividem-se com maior frequência. «Portanto, o tecido conjuntivo não é apenas um espectador, mas sim o verdadeiro interruptor», conclui Giulia Beccaceci.

A progressão da doença pode ser travada

Agora que a progressão de uma infeção por Helicobacter pylori, passando pela gastrite crónica e chegando às lesões pré-cancerosas e ao cancro, é compreendida pela primeira vez, permanece a questão: como é que as doenças podem ser prevenidas de forma eficaz? «As pessoas com um risco acrescido — por exemplo, devido a antecedentes familiares de cancro do estômago, sintomas ou uma infeção conhecida — devem ser submetidas a um teste para detetar a bactéria do estômago e, se o teste for positivo, tratadas com antibióticos», afirma Michael Sigal. «Isto é simples e está comprovado que reduz o risco de cancro do estômago. Isto deve-se ao facto de eliminar a irritação persistente do tecido que mantém em movimento a cadeia de alterações causadoras da doença.»

A mucosa gástrica, no entanto, não volta totalmente ao normal após o tratamento com antibióticos em todos os indivíduos afetados. Em alguns casos, o tecido já foi permanentemente reprogramado e o risco de desenvolvimento de cancro permanece. «Para identificar de forma fiável estes indivíduos, estamos atualmente a desenvolver marcadores que permitam detetar, em amostras de tecido da mucosa, se o tecido está a caminho de se tornar pré-canceroso», explica o Dr. Sigal. «Além disso, compreendemos agora as etapas individuais da cadeia e, consequentemente, os potenciais alvos para os medicamentos.» Por conseguinte, esta comunicação triangular através do tecido conjuntivo poderia ser interrompida, tornando estas células insensíveis ao mediador inflamatório interleucina-1β. «Isso impediria alterações no tecido e o crescimento anormal da mucosa.»

Os investigadores sentem-se encorajados pelos resultados de estudos populacionais anteriores, que demonstraram que o uso regular de medicamentos anti-inflamatórios comuns estava associado a um risco mais baixo de tumores gastrointestinais. Estes medicamentos também bloqueiam um componente da via agora descoberta: a enzima COX-2. De acordo com isto, o princípio funciona, e as novas descobertas ajudam a identificar formas de interromper a cadeia de forma ainda mais direcionada e com menos efeitos secundários.

Prevenção molecular: ajuda antes de as pessoas adoecerem

Hoje em dia, a prevenção do cancro significa principalmente deteção precoce, ou seja, encontrar tumores existentes o mais cedo possível. Para Michael Sigal e a sua equipa, a prevenção começa muito mais cedo — nomeadamente, exatamente quando o cancro ainda não se desenvolveu, mas o tecido já está a caminho de se tornar canceroso. A fim de prestar melhores cuidados às pessoas em risco elevado e de realizar investigação científica sobre as suas amostras de tecido, a equipa está atualmente a criar uma Clínica de Prevenção do Cancro na Charité. Em conjunto com investigadores do Clúster de Excelência ImmunoPreCept, o objetivo será compreender cada vez melhor a fase em que o cancro ainda não se desenvolveu.

«Embora saibamos agora que o cancro pode ser prevenido se forem tomadas medidas a tempo, resta saber, no entanto, se um tecido que já foi reprogramado pode regressar ao seu estado normal», afirma Michael Sigal. Esta é uma questão crucial na qual os investigadores já estão a trabalhar. O conhecimento adquirido deverá resultar numa estratégia de prevenção que ajude a identificar pessoas com risco acrescido de cancro do estômago, a quantificar o estado do seu tecido e, especificamente, a travar ou reverter a transição para a doença. Neste contexto, a Clínica de Prevenção do Cancro é o ponto de contacto para os doentes.