Prevenire il cancro allo stomaco prima che insorga

Una malattia non si sviluppa quasi mai dall’oggi al domani. Se però le patologie vengono individuate in fasi avanzate, spesso risultano difficili da curare – e lo stesso vale per il cancro allo stomaco. Anni prima che la malattia si manifesti, la mucosa dello stomaco inizia gradualmente a subire delle alterazioni. Il fattore scatenante più frequente: il comune batterio gastrico Helicobacter pylori, che si trasmette principalmente all’interno delle famiglie. Se i genitori o i nonni hanno avuto un tumore allo stomaco causato da un’infezione da Helicobacter, anche i loro discendenti corrono un rischio elevato di sviluppare la malattia.

L’obiettivo del gruppo di ricerca guidato dal Prof. Michael Sigal e dal Dott. Manqiang Lin presso il Dipartimento di Epatologia e Gastroenterologia della Charité è quello di intervenire tempestivamente in questi casi. «In clinica incontriamo proprio questo tipo di pazienti, che spesso sono molto preoccupati. Se comprendiamo cosa accade nel tessuto gastrico ancora prima che il cancro si sviluppi, potremmo essere in grado di intervenire», spiega Michael Sigal, professore di oncologia gastrointestinale traslazionale. È membro del Cluster di Eccellenza di Berlino ImmunoPreCept, lanciato di recente, che si dedica a identificare i processi patogeni e ad arrestarli prima che sia troppo tardi. In questo contesto, i ricercatori del cluster e di altre istituzioni hanno unito le forze per, tra le altre cose, determinare cosa avviene nella mucosa gastrica a livello cellulare e molecolare quando è esposta a un’infezione da Helicobacter pylori per periodi prolungati.

È noto da tempo che il batterio dello stomaco favorisce lo sviluppo del cancro. Ma quali tipi di cellule sono coinvolti? In quale ordine trasmettono i segnali? E quale di questi segnali è il più importante? «Sapevamo da studi precedenti che il batterio altera l’equilibrio dei segnali di crescita nel rivestimento dello stomaco». Ciò che ci mancava era il collegamento tra l’infiammazione innescata e il rimodellamento tissutale. Questo perché la mucosa non si comporta come ci si aspetterebbe. Cresce rapidamente, senza però che le classiche cellule staminali si moltiplichino nel processo. «Quindi, deve esserci un altro programma all’opera che finora era stato trascurato», conclude Michael Sigal.

Una sequenza di eventi simile a una sofisticata partita a scacchi

Di conseguenza, i ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento a singola cellula per analizzare individualmente decine di migliaia di cellule della mucosa gastrica malata e hanno determinato, per ogni tipo di cellula, quali geni vengono attivati e disattivati durante un’infezione. Per identificare la causa e l’effetto, hanno optato per modelli animali in cui geni specifici in determinate cellule venivano inattivati in modo selettivo. Nel corso delle successive indagini sono state utilizzate minuscole versioni in miniatura della mucosa gastrica coltivate in laboratorio, note come organoidi, e gli «assembloidi» – combinazioni di cellule della mucosa e del tessuto connettivo sviluppate appositamente per questo scopo – per simulare la comunicazione tra i diversi tipi di cellule e per interromperla in modo selettivo. In questo modo, i ricercatori sono riusciti a osservare quali cellule del tessuto si trovino effettivamente una accanto all’altra e scambino segnali. Hanno poi utilizzato set di dati disponibili pubblicamente per verificare se questi risultati valgano anche per il tessuto umano.

Il team di ricerca ha scoperto un programma sorprendente che si svolge come una perfetta partita a scacchi. Ogni fase apre la strada a quella successiva, e la catena culmina in lesioni precancerose e cancro, come spiega Giulia Beccaceci, prima autrice e ricercatrice alle prime armi nel gruppo di ricerca di Michael Sigal: «La mucosa gastrica infetta non solo cresce più rapidamente, ma entra effettivamente in uno stato fondamentalmente diverso. Si attiva gradualmente un processo che normalmente si verifica solo durante lo sviluppo embrionale e la guarigione delle ferite». Questo è il motivo preciso per cui il tessuto subisce cambiamenti così duraturi.

Il processo ha inizio quando il batterio gastrico supera il sistema di difesa naturale dello stomaco. Non viene trasmesso un segnale che normalmente garantisce il rinnovamento controllato delle cellule superficiali della mucosa e la loro tolleranza ai batteri. Di conseguenza, il sistema immunitario viene allertato; le cellule immunitarie migrano verso il sito e producono mediatori pro-infiammatori, in primo luogo l’interleuchina-1β. Questa, a sua volta, non agisce sulla mucosa stessa, ma piuttosto sul tessuto connettivo sottostante. Da lì viene infine trasmesso il segnale decisivo: un ormone tissutale che normalmente aiuta a guarire le lesioni fa passare la mucosa in modalità di riparazione. Di conseguenza, le cellule crescono in modo incontrollato e si dividono più frequentemente. «Quindi il tessuto connettivo non è solo uno spettatore, ma è proprio l’interruttore», conclude Giulia Beccaceci.

La progressione verso la malattia può essere arrestata

Ora che per la prima volta si comprende la progressione da un’infezione da Helicobacter pylori, passando per la gastrite cronica, fino alle lesioni precancerose e al cancro, rimane la domanda: come si possono prevenire efficacemente queste malattie? «Le persone a rischio aumentato — ad esempio, a causa di una storia familiare di cancro allo stomaco, di sintomi o di un’infezione nota — dovrebbero sottoporsi a un test per individuare il batterio dello stomaco e, se il test è positivo, essere trattate con antibiotici», afferma Michael Sigal. «Si tratta di una procedura semplice che ha dimostrato di ridurre il rischio di cancro allo stomaco. Ciò è dovuto al fatto che elimina l’irritazione persistente del tessuto che mantiene in moto la catena di cambiamenti che porta alla malattia».

La mucosa gastrica, tuttavia, non torna completamente alla normalità dopo il trattamento antibiotico in tutti i soggetti colpiti. In alcuni casi, il tessuto è già stato riprogrammato in modo permanente e il rischio di sviluppo del cancro permane. «Per identificare in modo affidabile questi soggetti, stiamo attualmente sviluppando marcatori in grado di rilevare, nei campioni di tessuto mucoso, se il tessuto sta per diventare precanceroso», spiega il dottor Sigal. «Inoltre, ora comprendiamo le singole fasi della catena e, di conseguenza, i potenziali bersagli farmacologici». Di conseguenza, questa comunicazione triangolare tramite il tessuto connettivo potrebbe essere interrotta rendendo queste cellule insensibili al mediatore infiammatorio interleuchina-1β. «Ciò impedirebbe le alterazioni tissutali e la crescita anomala della mucosa».

I ricercatori sono incoraggiati dai risultati di precedenti studi di popolazione, che hanno dimostrato che l’uso regolare di comuni farmaci antinfiammatori era associato a un minor rischio di tumori gastrointestinali. Questi farmaci bloccano anche una componente della via ora scoperta: l’enzima COX-2. In base a ciò, il principio funziona e le nuove scoperte aiutano a individuare modi per interrompere la catena in modo ancora più mirato e con minori effetti collaterali.

Prevenzione molecolare: un aiuto prima che le persone si ammalino

Oggi la prevenzione del cancro significa principalmente diagnosi precoce, ovvero individuare i tumori esistenti il prima possibile. Per Michael Sigal e il suo team, la prevenzione inizia molto prima – ovvero proprio quando il cancro non si è ancora sviluppato, ma il tessuto è già in procinto di diventare canceroso. Al fine di assistere meglio le persone ad alto rischio e di condurre ricerche scientifiche sui loro campioni di tessuto, il team sta attualmente istituendo una Clinica per la prevenzione del cancro presso la Charité. In collaborazione con i ricercatori del Polo di eccellenza ImmunoPreCept, l’obiettivo sarà quello di comprendere sempre meglio la fase in cui il cancro non si è ancora sviluppato.

«Sebbene ora sappiamo che il cancro può essere prevenuto se si interviene con sufficiente anticipo, resta tuttavia da vedere se un tessuto che è già stato riprogrammato possa tornare al suo stato normale», afferma Michael Sigal. Si tratta di una questione cruciale su cui i ricercatori stanno già lavorando. Le conoscenze acquisite dovrebbero portare a una strategia di prevenzione che aiuti a identificare le persone a rischio maggiore di cancro allo stomaco, a quantificare le condizioni del loro tessuto e, in particolare, a arrestare o invertire la transizione verso la malattia. In questo contesto, la Clinica di Prevenzione del Cancro funge da punto di riferimento per i pazienti.