Due nuovi strumenti bioinformatici migliorano la diagnosi delle malattie genetiche
L'algoritmo di intelligenza artificiale rileva le varianti strutturali patogene nel genoma in modo più affidabile
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Le varianti strutturali e le cosiddette ripetizioni in tandem sono differenze individuali presenti nel genoma umano. Sono sempre più spesso associate a malattie, ma la loro analisi e interpretazione pone delle sfide ai ricercatori. In due nuovi studi pubblicati sulle riviste «NAR Genomics & Bioinformatics» e «Genome Biology», il laboratorio di Martin Vingron presso l’Istituto Max Planck di Genetica Molecolare presenta ora nuovi strumenti bioinformatici. Questi strumenti sono stati progettati per aiutare a identificare più facilmente le varianti strutturali patogene e le ripetizioni in tandem nel genoma, facilitando così la diagnosi genetica di molte malattie.
Grazie ai moderni metodi di sequenziamento, è possibile individuare con precisione nel genoma le cause di molte malattie. Tuttavia, solo circa il 30-40 per cento dei pazienti riceve una diagnosi molecolare chiara. Una delle ragioni di ciò è che, per molto tempo, l’attenzione si è concentrata principalmente sulle mutazioni puntiformi – ovvero la sostituzione di singole lettere nella sequenza genetica. Solo di recente le cosiddette varianti strutturali e le ripetizioni in tandem sono passate in primo piano. Le varianti strutturali interessano intere sezioni del genoma: possono essere assenti, duplicate o spostate. Le ripetizioni in tandem, invece, sono brevi sequenze ripetute più volte. Entrambe rendono unico ogni genoma e sono sempre più spesso collegate a malattie. «L’approccio più comune nella diagnostica genetica è il sequenziamento a lettura breve, che legge brevi tratti di DNA», spiega Nico Alavi, primo autore dello studio pubblicato su *Genome Biology*. «Poiché le varianti strutturali sono spesso più grandi dei segmenti di lettura stessi, è difficile individuarle in questi dati».
Algoritmi informatici per l’apprendimento dei modelli delle varianti
Il gruppo di ricerca si è ora rivolto all’apprendimento automatico. «L’idea centrale è che questo metodo ci consenta di apprendere i modelli alla base delle vere varianti strutturali e quindi di classificare correttamente le nuove varianti», spiega Nico Alavi. Ciò rende le varianti strutturali utili per la diagnostica, poiché risolve un grave problema dei metodi precedenti, in cui spesso si verificavano falsi positivi che dovevano essere verificati manualmente. I ricercatori hanno quindi testato il loro approccio utilizzando i dati dei pazienti. Il loro strumento, denominato “Dicast”, è stato in grado di rilevare tutte le varianti strutturali patogene, filtrando al contempo un gran numero di artefatti falsi positivi.
Conteggio degli elementi ripetitivi
Un caso particolare del genoma individuale, che spesso si sovrappone alle varianti strutturali, è costituito dalle cosiddette «ripetizioni in tandem». Si tratta di sequenze genetiche ripetute più volte una direttamente dopo l’altra. Il numero di queste ripetizioni varia notevolmente sia tra individui sani che in condizioni patologiche. Le ripetizioni in tandem svolgono quindi un ruolo importante nei test di paternità e nella medicina legale. A causa di errori di replicazione, sono inoltre responsabili di varie malattie, in particolare di quelle neurologiche. «Nel secondo articolo abbiamo sviluppato un algoritmo in grado di contare in modo rapido e preciso, sulla base dei dati di sequenziamento, la frequenza con cui un motivo di base viene ripetuto. Forniamo inoltre uno strumento che visualizza questi dati», afferma Martin Vingron. Ciò consente di identificare rapidamente le ripetizioni patologiche nei dati dei pazienti, come hanno potuto dimostrare i ricercatori guidati dai primi autori Lion Ward Al Raei e Maryam Ghareghani utilizzando esempi concreti.
Potenziale diagnostico
Entrambi gli strumenti possono già essere utilizzati nella ricerca di base e nei flussi diagnostici. Possono così aiutare i ricercatori a rispondere a domande fondamentali sul genoma individuale. Nelle applicazioni cliniche potrebbero contribuire a stabilire diagnosi accurate per le malattie rare. Alcuni dei ricercatori mirano a sviluppare ulteriormente il potenziale delle varianti strutturali per la ricerca e la medicina in applicazioni concrete attraverso la startup Lucid Genomics. «Le attuali tecnologie di sequenziamento, combinate con i nostri algoritmi di analisi specializzati, promettono di migliorare ulteriormente la diagnostica genetica», afferma Martin Vingron, autore principale di entrambi gli studi.
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Pubblicazione originale
Lion Ward Al Raei, Maryam Ghareghani, M-Hossein Moeinzadeh, et al.; "TandemTwister: scalable genotyping and advanced visualization of tandem repeats"; NAR Genomics and Bioinformatics, Volume 8, 2026-8-17
Nico Alavi, M-Hossein Moeinzadeh, Jakob Hertzberg, et al.; "dicast: a machine learning method for accurate structural variant detection from short-read sequencing data"; Genome Biology, Volume 27, 2026-9-16
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