Prevenir el cáncer de estómago antes de que aparezca

Las enfermedades casi nunca se desarrollan de la noche a la mañana. Sin embargo, si se detectan en fases avanzadas, a menudo resultan difíciles de tratar, y lo mismo ocurre con el cáncer de estómago. Años antes de que se manifieste la enfermedad, la mucosa gástrica comienza a cambiar gradualmente. El desencadenante más frecuente: la bacteria estomacal común Helicobacter pylori, que se transmite principalmente dentro de las familias. Si los padres o abuelos han padecido cáncer de estómago causado por una infección por Helicobacter, sus descendientes también corren un alto riesgo de desarrollar la enfermedad.

El objetivo del equipo de investigación dirigido por el profesor Michael Sigal y el doctor Manqiang Lin, del Departamento de Hepatología y Gastroenterología de la Charité, es intervenir a tiempo en estos casos. «En la clínica nos encontramos precisamente con este tipo de personas, que a menudo están muy angustiadas. Si comprendemos lo que ocurre en el tejido gástrico incluso antes de que se desarrolle el cáncer, quizá podamos intervenir», explica Michael Sigal, catedrático de oncología gastrointestinal traslacional. Es miembro del Clúster de Excelencia de Berlín «ImmunoPreCept», de reciente creación, que se dedica a identificar los procesos causantes de la enfermedad y a detenerlos antes de que sea demasiado tarde. En este contexto, investigadores del clúster y de otras instituciones han aunado fuerzas para, entre otras cosas, determinar qué ocurre en la mucosa gástrica a nivel celular y molecular cuando se ve expuesta a una infección por Helicobacter pylori durante períodos prolongados.

Hace tiempo que se sabe que esta bacteria estomacal favorece el desarrollo del cáncer. Pero, ¿qué tipos de células intervienen? ¿En qué orden transmiten las señales? ¿Y cuál de estas señales es la más importante? «Sabíamos por estudios anteriores que la bacteria altera el equilibrio de las señales de crecimiento en el revestimiento del estómago». Lo que nos faltaba era el vínculo entre la inflamación desencadenada y la remodelación tisular. Esto se debe a que la membrana mucosa no se comporta como cabría esperar. Crece rápidamente, aunque sin que las clásicas células madre se multipliquen en el proceso. «Por lo tanto, debe de haber otro programa en marcha que se había pasado por alto hasta ahora», concluye Michael Sigal.

Una secuencia de acontecimientos como en una sofisticada partida de ajedrez

En consecuencia, los investigadores utilizaron la secuenciación unicelular para analizar individualmente decenas de miles de células de la mucosa gástrica enferma y determinaron, para cada tipo de célula, qué genes se activan y desactivan durante una infección. Para identificar la causa y el efecto, optaron por modelos animales en los que se inactivaban selectivamente genes específicos en determinadas células. En el transcurso posterior de las investigaciones se utilizaron versiones en miniatura de la mucosa gástrica, cultivadas en laboratorio —conocidas como organoides— y «assembloides» —combinaciones de células de la mucosa y del tejido conjuntivo desarrolladas específicamente para este fin— con el fin de simular la comunicación entre los diferentes tipos de células e interrumpir selectivamente dicha comunicación. De este modo, los investigadores pudieron observar qué células del tejido se encuentran realmente adyacentes entre sí e intercambian señales. A continuación, utilizaron conjuntos de datos de acceso público para verificar si estos hallazgos también se aplican al tejido humano.

El equipo de investigación descubrió un programa asombroso que funciona como una partida de ajedrez perfecta. Cada paso allana el camino para el siguiente, y la cadena culmina en lesiones precancerosas y cáncer, tal y como explica Giulia Beccaceci, primera autora e investigadora novel del grupo de investigación de Michael Sigal: «El revestimiento estomacal infectado no solo crece más rápido, sino que, de hecho, pasa a un estado fundamentalmente diferente. Se activa gradualmente un proceso que normalmente solo tiene lugar durante el desarrollo embrionario y la cicatrización de heridas». Esta es precisamente la razón por la que el tejido sufre cambios tan duraderos.

El proceso se pone en marcha cuando la bacteria estomacal vence al sistema de defensa natural del estómago. Deja de transmitirse una señal que, normalmente, garantiza la renovación controlada de las células superficiales de la mucosa y su tolerancia a las bacterias. En consecuencia, se alerta al sistema inmunitario; las células inmunitarias migran al lugar y producen mediadores proinflamatorios, principalmente interleucina-1β. Esto, a su vez, no afecta a la propia mucosa, sino al tejido conjuntivo subyacente. A partir de ahí, se transmite finalmente la señal decisiva: una hormona tisular que normalmente ayuda a curar las lesiones activa el modo de reparación de la membrana mucosa. Como resultado, las células crecen de forma descontrolada y se dividen con mayor frecuencia. «Así pues, el tejido conjuntivo no es solo un espectador, sino el verdadero interruptor», concluye Giulia Beccaceci.

La progresión hacia la enfermedad puede detenerse

Ahora que, por primera vez, se comprende la progresión desde una infección por Helicobacter pylori, pasando por la gastritis crónica, hasta las lesiones precancerosas y el cáncer, la pregunta sigue siendo: ¿cómo se pueden prevenir eficazmente estas enfermedades? «Las personas con un riesgo elevado —por ejemplo, debido a antecedentes familiares de cáncer de estómago, síntomas o una infección conocida— deberían someterse a pruebas para detectar la bacteria del estómago y, si el resultado es positivo, recibir tratamiento con antibióticos», afirma Michael Sigal. «Es sencillo y se ha demostrado que reduce el riesgo de cáncer de estómago. Esto se debe a que elimina la irritación persistente del tejido que mantiene en marcha la cadena de cambios que provoca la enfermedad».

Sin embargo, la mucosa gástrica no vuelve completamente a la normalidad tras el tratamiento con antibióticos en todas las personas afectadas. En algunos casos, el tejido ya ha sido reprogramado de forma permanente y el riesgo de desarrollar cáncer persiste. «Para identificar de forma fiable a estas personas, estamos desarrollando actualmente marcadores que puedan detectar, en muestras de tejido de la mucosa, si el tejido está en vías de convertirse en precanceroso», explica el Dr. Sigal. «Además, ahora comprendemos los pasos individuales de la cadena y, en consecuencia, los posibles objetivos para los fármacos». Por lo tanto, esta comunicación triangular a través del tejido conectivo podría interrumpirse haciendo que estas células dejen de responder al mediador inflamatorio interleucina-1β. «Eso evitaría los cambios tisulares y el crecimiento anómalo de la mucosa».

Los investigadores se sienten animados por los resultados de estudios poblacionales anteriores, que demostraron que el uso regular de medicamentos antiinflamatorios comunes se asociaba con un menor riesgo de tumores gastrointestinales. Estos medicamentos también bloquean un componente de la vía ahora descubierta: la enzima COX-2. Según esto, el principio funciona, y los nuevos hallazgos ayudan a identificar formas de interrumpir la cadena de una manera aún más específica y con menos efectos secundarios.

Prevención molecular: ayuda antes de que las personas enfermen

Hoy en día, la prevención del cáncer se centra principalmente en la detección precoz; en otras palabras, en detectar los tumores existentes lo antes posible. Para Michael Sigal y su equipo, la prevención comienza mucho antes, concretamente justo cuando el cáncer aún no se ha desarrollado, pero el tejido ya está en vías de volverse canceroso. Con el fin de atender mejor a las personas con riesgo elevado y llevar a cabo investigación científica con sus muestras de tejido, el equipo está creando actualmente una Clínica de Prevención del Cáncer en la Charité. Junto con investigadores del Clúster de Excelencia ImmunoPreCept, el objetivo será comprender cada vez mejor la etapa en la que el cáncer aún no se ha desarrollado.

«Aunque ahora sabemos que el cáncer se puede prevenir si se interviene con la suficiente antelación, queda por ver, sin embargo, si un tejido que ya ha sido reprogramado puede volver a su estado normal», afirma Michael Sigal. Se trata de una cuestión crucial en la que los investigadores ya están trabajando. Se pretende que los conocimientos adquiridos den lugar a una estrategia de prevención que ayude a identificar a las personas con mayor riesgo de padecer cáncer de estómago, a evaluar el estado de su tejido y a detener o revertir de forma específica la progresión hacia la enfermedad. En este contexto, la Clínica de Prevención del Cáncer es el punto de contacto para los pacientes.