Prévenir le cancer de l'estomac avant qu'il ne se développe

Une maladie ne se développe presque jamais du jour au lendemain. Cependant, si elle est détectée à un stade avancé, elle s’avère souvent difficile à traiter – et il en va de même pour le cancer de l’estomac. Des années avant l’apparition de la maladie, la muqueuse gastrique commence progressivement à se modifier. Le facteur déclencheur le plus fréquent : la bactérie Helicobacter pylori, très répandue dans l’estomac, qui se transmet principalement au sein des familles. Si des parents ou des grands-parents ont souffert d’un cancer de l’estomac causé par une infection à Helicobacter, leurs descendants présentent également un risque élevé de développer la maladie.

L’objectif de l’équipe de recherche dirigée par le professeur Michael Sigal et le docteur Manqiang Lin au service d’hépatologie et de gastro-entérologie de la Charité est d’intervenir à temps dans de tels cas. « Nous rencontrons précisément ce type de patients à la clinique, et ils sont souvent très inquiets. Si nous comprenons ce qui se passe dans le tissu gastrique avant même que le cancer ne se développe, nous pourrions être en mesure d’intervenir », explique Michael Sigal, professeur d’oncologie gastro-intestinale translationnelle. Il est membre du pôle d’excellence berlinois ImmunoPreCept, récemment lancé, qui se consacre à l’identification des processus pathogènes et à leur interruption avant qu’il ne soit trop tard. Dans ce contexte, des chercheurs du pôle et d’autres institutions ont uni leurs forces pour, entre autres, déterminer ce qui se passe au niveau cellulaire et moléculaire dans la muqueuse gastrique lorsqu’elle est exposée à une infection à Helicobacter pylori sur de longues périodes.

On sait depuis longtemps que cette bactérie gastrique favorise le développement du cancer. Mais quels types de cellules sont impliqués ? Dans quel ordre se transmettent-ils les signaux ? Et lequel de ces signaux est le plus important ? « Nous savions, grâce à des études antérieures, que la bactérie perturbe l’équilibre des signaux de croissance dans la muqueuse gastrique. » Ce qui nous manquait, c’était le lien entre l’inflammation déclenchée et le remodelage tissulaire. En effet, la muqueuse ne se comporte pas comme on pourrait s’y attendre. Elle se développe rapidement, sans pour autant que les cellules souches classiques se multiplient au cours de ce processus. « Il doit donc exister un autre mécanisme à l’œuvre qui avait été négligé jusqu’à présent », conclut Michael Sigal.

Une succession d’événements, à l’image d’une partie d’échecs sophistiquée

Les chercheurs ont donc eu recours au séquençage unicellulaire pour analyser individuellement des dizaines de milliers de cellules issues de la muqueuse gastrique malade et ont déterminé, pour chaque type de cellule, quels gènes sont activés ou désactivés au cours d’une infection. Afin d’identifier les relations de cause à effet, ils ont opté pour des modèles animaux dans lesquels des gènes spécifiques de certaines cellules étaient sélectivement inactivés. De minuscules versions miniatures de la muqueuse gastrique cultivées en laboratoire, appelées « organoïdes », ainsi que des « assembloïdes » – des combinaisons de cellules de la muqueuse et du tissu conjonctif développées spécifiquement à cette fin – ont été utilisées au cours des recherches ultérieures pour simuler la communication entre les différents types de cellules et pour interrompre sélectivement cette communication. Les chercheurs ont ainsi pu observer quelles cellules du tissu sont effectivement situées les unes à côté des autres et échangent des signaux. Ils ont ensuite utilisé des ensembles de données accessibles au public pour vérifier si ces résultats s’appliquaient également au tissu humain.

L’équipe de recherche a découvert un mécanisme étonnant qui se déroule comme une partie d’échecs parfaite. Chaque étape ouvre la voie à la suivante, et cette chaîne aboutit à des lésions précancéreuses puis au cancer, comme l’explique Giulia Beccaceci, première autrice et jeune chercheuse au sein du groupe de recherche de Michael Sigal : « La muqueuse gastrique infectée ne se développe pas seulement plus rapidement, mais elle passe en réalité à un état fondamentalement différent. Un processus s’active progressivement qui, normalement, ne se produit que pendant le développement embryonnaire et la cicatrisation des plaies. » C’est précisément la raison pour laquelle le tissu subit des modifications aussi durables.

Le processus s’enclenche lorsque la bactérie gastrique vient à bout du système de défense naturel de l’estomac. Un signal qui assure normalement le renouvellement contrôlé des cellules superficielles de la muqueuse et leur tolérance aux bactéries ne parvient plus à être transmis. En conséquence, le système immunitaire est alerté ; les cellules immunitaires migrent vers le site et produisent des médiateurs pro-inflammatoires, principalement l’interleukine-1β. Cela n’affecte toutefois pas la muqueuse elle-même, mais plutôt le tissu conjonctif sous-jacent. C’est à partir de là que le signal décisif est enfin transmis : une hormone tissulaire qui contribue normalement à la cicatrisation des lésions fait basculer la muqueuse en mode de réparation. En conséquence, les cellules se multiplient de manière incontrôlée et se divisent plus fréquemment. « Le tissu conjonctif n’est donc pas un simple spectateur, mais le véritable déclencheur », conclut Giulia Beccaceci.

La progression de la maladie peut être stoppée

Maintenant que l’on comprend pour la première fois la progression d’une infection à Helicobacter pylori, passant par la gastrite chronique pour aboutir à des lésions précancéreuses puis au cancer, la question demeure : comment prévenir efficacement ces maladies ? « Les personnes présentant un risque accru — par exemple en raison d’antécédents familiaux de cancer de l’estomac, de symptômes ou d’une infection avérée — devraient subir un dépistage de cette bactérie gastrique et, en cas de résultat positif, être traitées par antibiotiques », explique Michael Sigal. « C’est simple et il a été prouvé que cela réduit le risque de cancer de l’estomac. En effet, cela élimine l’irritation persistante du tissu qui entretient la chaîne de modifications à l’origine de la maladie. »

La muqueuse gastrique ne revient toutefois pas complètement à la normale après un traitement antibiotique chez toutes les personnes concernées. Dans certains cas, le tissu a déjà subi une reprogrammation irréversible, et le risque de développement d’un cancer persiste. « Afin d’identifier de manière fiable ces personnes, nous développons actuellement des marqueurs capables de détecter, dans des échantillons de tissu muqueux, si celui-ci est en passe de devenir précancéreux », explique le Dr Sigal. « De plus, nous comprenons désormais les différentes étapes de cette chaîne et, par conséquent, les cibles potentielles pour les médicaments. » Par conséquent, cette communication triangulaire via le tissu conjonctif pourrait être perturbée en rendant ces cellules insensibles au médiateur inflammatoire interleukine-1β. « Cela empêcherait les modifications tissulaires et la croissance anormale de la muqueuse. »

Les chercheurs sont encouragés par les résultats d’études de population antérieures, qui ont montré que l’utilisation régulière de médicaments anti-inflammatoires courants était associée à un risque moindre de tumeurs gastro-intestinales. Ces médicaments bloquent également un composant de la voie désormais identifiée : l’enzyme COX-2. D’après ces résultats, le principe fonctionne, et ces nouvelles découvertes aident à identifier des moyens d’interrompre la chaîne de manière encore plus ciblée et avec moins d’effets secondaires.

Prévention moléculaire : intervenir avant que les gens ne tombent malades

Aujourd’hui, la prévention du cancer passe principalement par le dépistage précoce, c’est-à-dire la détection des tumeurs existantes le plus tôt possible. Pour Michael Sigal et son équipe, la prévention intervient bien plus tôt – à savoir précisément au moment où le cancer ne s’est pas encore développé, mais où le tissu est déjà en passe de devenir cancéreux. Afin de mieux prendre en charge les personnes à haut risque et de mener des recherches scientifiques sur leurs échantillons de tissus, l’équipe met actuellement en place une clinique de prévention du cancer à la Charité. En collaboration avec des chercheurs du pôle d’excellence ImmunoPreCept, l’objectif sera de mieux comprendre le stade où le cancer ne s’est pas encore développé.

« Si nous savons désormais que le cancer peut être évité si des interventions sont menées suffisamment tôt, il reste toutefois à déterminer si un tissu qui a déjà été reprogrammé peut revenir à son état normal », explique Michael Sigal. Il s’agit là d’une question cruciale sur laquelle les chercheurs travaillent déjà. Les connaissances acquises devraient déboucher sur une stratégie de prévention permettant d’identifier les personnes présentant un risque accru de cancer de l’estomac, d’évaluer l’état de leurs tissus et, de manière ciblée, d’arrêter ou d’inverser la progression vers la maladie. Dans ce contexte, la Clinique de prévention du cancer sert de point de contact pour les patients.