La proteina oncogena p53 osservata in azione: più ordine del previsto
Dinamica delle proteine al rallentatore e in time-lapse: un nuovo strumento per la ricerca sulle malattie
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Il cancro insorge quando le cellule si dividono in modo incontrollato e sostituiscono quelle sane. I geni oncosoppressori costituiscono un’importante difesa contro questo fenomeno. In quanto inibitori molecolari della crescita, impediscono alle cellule sane di diventare cancerose. Una proteina fondamentale tra queste è la p53, nota anche come “guardiana del genoma”. Se la p53 rileva errori nel DNA di una cellula, ne blocca la divisione. Se il DNA è danneggiato in modo irreparabile, la p53 innesca la morte cellulare. Per svolgere questi compiti, la proteina interagisce con molte altre proteine. Tuttavia, se la p53 viene inibita o alterata, le cellule continuano a dividersi nonostante il danno – e si sviluppa un tumore. Più della metà di tutti i tumori è associata al fatto che la p53 non riesca a svolgere correttamente la propria funzione all’interno delle cellule.
Ordine contro disordine: due classi di proteine
Come tutte le proteine, la p53 è costituita da una lunga catena di aminoacidi. Mentre circa il 70 per cento delle proteine umane si ripiega in una struttura tridimensionale ben ordinata che consente loro di svolgere la propria funzione cellulare, la p53 appartiene al restante 30 per cento che non presenta alcuna struttura fissa. Queste proteine sono flessibili, formano in parte catene aggrovigliate e modificano costantemente la loro forma tridimensionale. Vengono pertanto definite proteine intrinsecamente disordinate (IDP).
Dinamica proteica su molte scale temporali, che abbracciano sette ordini di grandezza
Le proteine sono molto piccole e si muovono con estrema rapidità. Lo stesso vale per la p53. Alcuni cambiamenti strutturali della p53, tuttavia, richiedono più tempo per completarsi, altri meno. Per comprendere appieno tutti i movimenti interni della proteina oncogena in azione, è quindi necessario monitorarne la dinamica su un ampio intervallo di scale temporali molto diverse tra loro.
I ricercatori guidati da Helmut Grubmüller e Christian Griesinger presso l’Istituto Max Planck per le Scienze Multidisciplinari (MPI-NAT) di Gottinga (Germania) hanno ora visualizzato, per la prima volta, come la proteina p53 cambi dinamicamente su scale temporali che abbracciano sette ordini di grandezza – dai picosecondi (un trilionesimo di secondo) ai microsecondi (un milionesimo di secondo), che trascorrono in modo relativamente lento. Hanno scoperto dinamiche strutturali molto più variegate e complesse di quanto si pensasse in precedenza: a seconda della scala temporale alla quale veniva osservata la p53, la proteina mostrava dinamiche molto diverse.
«Un secondo nella vita di un essere umano corrisponde a un trilionesimo di secondo per una proteina. Per dirla in termini quotidiani, immaginate una zona pedonale», spiega Helmut Grubmüller, direttore del Dipartimento di Biofisica Teorica e Computazionale presso l’MPI-NAT. «In tempo reale, si vedono le persone che camminano per le strade. Se si filma con un time-lapse 1.000 volte più veloce, le persone sembrano muoversi così rapidamente da diventare sfocate, e diventano visibili processi 1.000 volte più lenti, come un cantiere che sorge e scompare o lo svolgersi di un festival. Un time-lapse ancora più estremo, con una compressione di altre 1.000 volte, rivela processi ancora più lenti, come la costruzione di intere case. La situazione è simile con la p53. Seguendo questa analogia: fino ad ora conoscevamo solo i pedoni – i cantieri, le feste e la costruzione delle case ci erano invisibili!»
Colmato il divario osservativo
Finora non era disponibile alcun metodo per osservare una proteina in azione contemporaneamente al rallentatore e in time-lapse per periodi di tempo così lunghi. Nel corso di un progetto di ricerca decennale, i team guidati da Griesinger e Grubmüller hanno ora sviluppato un metodo per renderlo possibile. Hanno utilizzato simulazioni di dinamica molecolare su supercomputer per tracciare le strutture della p53; queste previsioni sono state poi confermate sperimentalmente mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR) ad alta risoluzione.
«Uno dei fattori chiave del nostro successo è stato l’accesso a uno spettrometro NMR presso l’istituto con una frequenza di 1,2 gigahertz, che è uno dei 15 più potenti al mondo», ha affermato Supriya Pratihar, una delle due coautrici principali dell’articolo pubblicato sulla rivista *Nature Communications*. Solo questo spettrometro NMR, che supera gli attuali limiti tecnologici, ha fornito una risoluzione e una sensibilità sufficienti per rilevare anche le strutture transitorie essenziali per la funzione della proteina p53.
Strutture più stabili del previsto
«La proteina p53 ci ha sorpreso formando strutture tridimensionali stabili anche in assenza di una proteina partner di legame. Queste strutture impiegano molto tempo a formarsi e hanno una vita estremamente breve. Questo è il motivo per cui fino ad ora erano state trascurate negli esperimenti», afferma Dániel Szöllösi, anch’egli coautore principale dello studio.
I ricercatori hanno identificato oltre 50 diverse strutture tridimensionali. «Per svolgere le sue funzioni all’interno della cellula, la p53 deve interagire con un’ampia varietà di proteine. La varietà delle sue strutture potrebbe essere cruciale per la sua capacità di legarsi a un numero così elevato di proteine», afferma Griesinger, responsabile del Dipartimento di Biologia Strutturale basata sulla RMN presso l’istituto. «Nella lotta contro il cancro, comprendere le dinamiche di queste strutture potrebbe aiutare a sviluppare farmaci mirati alla p53».
Uno strumento per lo studio di altre IDP
Queste nuove scoperte potrebbero inoltre contribuire alla ricerca su altre malattie: le IDP svolgono un ruolo fondamentale nelle malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson. Grazie al loro lavoro, i ricercatori stanno fornendo uno strumento prezioso per lo studio di tali proteine disordinate e per svelarne le dinamiche strutturali finora sconosciute.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
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