La dégradation alternative du glucose assure la survie des cellules cancéreuses
Comment les cellules cancéreuses défient le stress oxydatif
Une enzyme clé du métabolisme des sucres est inactivée particulièrement facilement et efficacement par le stress oxydatif. Des scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) viennent de montrer qu'avec cette oxydation, les cellules passent à une autre voie de dégradation des sucres et peuvent ainsi échapper au stress oxydatif. Les cellules cancéreuses en particulier bénéficient de ce mécanisme, qui peut également les protéger des dommages liés à la thérapie.
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L'une des enzymes centrales de la dégradation des sucres, la GAPDH (glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase), présente une caractéristique particulière : elle est oxydée de manière exceptionnellement rapide et efficace par le peroxyde d'hydrogène (H2O2) et est inactivée au cours du processus. Cela entraîne l'arrêt de la dégradation du glucose dans les cellules, qui fournit de l'énergie.
"Dans les cellules de levure, nous avons déjà montré que l'inactivation oxydative de la GAPDH redirige la dégradation du sucre vers une autre voie métabolique, ce qui permet aux levures de mieux tolérer le stress oxydatif. Nous avons maintenant cherché à savoir si cela s'appliquait également aux cellules de mammifères", explique Tobias Dick du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ).
Comme condition préalable à cette analyse fonctionnelle, les chercheurs ont utilisé un mutant de la GAPDH qui résiste à l'oxydation mais qui, pour le reste, remplit normalement sa fonction dans la décomposition des sucres. À l'aide des ciseaux génétiques CRISPR-Cas, ils ont remplacé la GAPDH normale par le mutant résistant à l'oxydation, à la fois dans les lignées cellulaires et chez les souris.
Grâce à cette approche, l'équipe a montré que l'oxydation de la GAPDH permet également aux cellules de mammifères de passer de la dégradation des sucres, qui fournit de l'énergie, à la voie dite des pentoses phosphates. Cette voie métabolique ne fournit pas d'énergie à la cellule, mais elle fournit les molécules réductrices NADPH, qui peuvent neutraliser les oxydants nocifs.
Les cellules tumorales, en particulier, sont exposées à un stress oxydatif accru à de nombreuses phases de leur développement. C'est le cas, par exemple, lorsque l'apport en nutriments fluctue ou lorsque des cellules individuelles se détachent de la masse tumorale et pénètrent dans la circulation sanguine. Comment les cellules cancéreuses font-elles face à une GAPDH résistante à l'oxydation ?
Des cellules cancéreuses mutantes GAPDH transplantées sur des souris se sont développées en tumeurs beaucoup plus lentement que les cellules cancéreuses ayant une GAPDH normale. Les cellules cancéreuses mutantes présentaient un stress oxydatif accru et mouraient plus fréquemment. Ce phénomène est en fait dû à leur incapacité à activer la voie des pentoses phosphates, comme le montre une mesure des métabolites dans la tumeur.
Comme prévu, lorsque l'équipe a traité les souris porteuses de tumeurs par chimiothérapie et radiothérapie, ce qui augmente encore le stress oxydatif dans les cellules tumorales, il y a eu un effet synergique, ce qui signifie que la thérapie a eu un effet significativement plus important sur les cellules cancéreuses mutées par la GAPDH.
"Le stress oxydatif est l'une des barrières les plus importantes à la prolifération et à la propagation des cellules tumorales dans l'organisme. Les cellules cancéreuses sont donc particulièrement dépendantes de stratégies pour faire face à cette situation", explique Tobias Dick. "L'une de ces stratégies est apparemment l'oxydation de la GAPDH, qui stimule la voie des pentoses phosphates et protège ainsi les cellules des dommages oxydatifs causés par le NADPH. Grâce à cette protection oxydative rapide, les cellules cancéreuses peuvent gagner un temps précieux jusqu'à ce que d'autres mécanismes d'adaptation, plus lents, entrent en action."
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Deepti Talwar, Colin G. Miller, Justus Grossman, Lukasz Szyrwiel, Torsten Schwecke, Vadim Demichev, Ana-Matea Mikecin-Drazic, Anand Mayakonda, Pavlo Lutsik, Carmen Veith, Michael D. Milsom, Karin Müller-Decker, Michael Mülleder, Markus Ralser & Tobias P. Dick: The GAPDH redox switch safeguards reductive capacity and enables survival of stressed tumour cells. Nature Metabolism 2023.
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