O biomarcador da doença de Alzheimer P-tau 217 revela-se surpreendentemente fraco na fase pré-clínica
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A desdobramento anómalo da proteína beta-amilóide é o preditor mais forte, com base em análises sanguíneas, da doença de Alzheimer na fase assintomática. Esta anomalia indica o risco anos antes do diagnóstico clínico e muito mais cedo do que o biomarcador plasmático P-tau 217, amplamente utilizado. Esta é a conclusão a que chegou um estudo liderado pelo Prof. Dr. Klaus Gerwert (ProDi, Universidade do Ruhr de Bochum). A equipa de investigação analisou amostras de sangue recolhidas ao longo de 17 anos de 779 participantes da coorte populacional ESTHER do Centro Alemão de Investigação do Cancro (DKFZ), com o objetivo de comparar o desempenho dos principais biomarcadores sanguíneos ao longo de todo o curso da doença de Alzheimer.
O estudo compara a capacidade dos biomarcadores sanguíneos mais comuns em prever a demência de Alzheimer numa fase tardia, mesmo em pessoas sem sintomas clínicos. Para tal, os investigadores tiveram acesso a amostras de sangue do estudo ESTHER, um grande estudo de longo prazo sobre a saúde dos idosos realizado no DKFZ.
Elevado poder preditivo
A análise revela que diferentes biomarcadores predominam em diferentes fases da doença. «O P-tau 217 demonstrou um excelente desempenho diagnóstico assim que a doença de Alzheimer atingiu a fase clínica», afirma Klaus Gerwert. A sua precisão correspondeu à de biomarcadores estabelecidos, como a relação Aβ42/40 no líquido cefalorraquidiano (LCR) e a imagiologia PET de amilóide. No entanto, na fase pré-clínica, sem sintomas, o poder preditivo foi apenas moderado (AUC = 0,67). A título de comparação: valores a partir de cerca de 0,8 são considerados altamente significativos.
Em contrapartida, o biomarcador para o desdobramento anómalo da proteína β-amilóide já se revelou preditivo em indivíduos sem alterações cognitivas, atingindo uma AUC de 0,79. Em combinação com biomarcadores demográficos, genéticos e outros biomarcadores sanguíneos, o painel de biomarcadores desenvolvido a partir daí, baseado na desdobramento anómalo de proteínas, alcançou uma AUC muito elevada de 0,87, permitindo assim uma previsão altamente precisa de um diagnóstico posterior de Alzheimer muito antes do aparecimento de sintomas clínicos. «É precisamente nesta fase precoce que a prevenção e as terapias anti-amiloides poderiam retardar significativamente o aparecimento dos sintomas, talvez até mesmo impedi-los em grande medida», sublinha Gerwert.
Clareza muitos anos antes dos primeiros sintomas
«O nosso estudo demonstra que o desdobramento anómalo de proteínas é o marcador sanguíneo mais precoce e mensurável da doença de Alzheimer», afirma Klaus Gerwert. «A P-tau 217 é um excelente biomarcador assim que a doença se manifesta clinicamente. No entanto, para identificar pessoas com um risco elevado de desenvolver a doença muitos anos antes do aparecimento dos primeiros sintomas, é o biomarcador do dobramento anómalo das proteínas que fornece as informações preditivas mais significativas.»
Os resultados são publicados num momento decisivo, após a aprovação de terapias anti-amiloides modificadoras da doença. Estes tratamentos podem retardar a progressão da doença, mas, de acordo com os critérios de aprovação, devem ser iniciados numa fase precoce da doença — em caso de comprometimento cognitivo ligeiro (MCI) ou demência de Alzheimer ligeira. Além disso, podem causar efeitos secundários graves, incluindo anomalias de imagem relacionadas com o amilóide (ARIA), que incluem inchaços e microhemorragias no cérebro. Devido aos pré-requisitos de diagnóstico necessários e aos possíveis riscos, o tratamento só é atualmente uma opção para uma parte dos doentes.
A base para estratégias de rastreio
«A possibilidade de tratar a doença de Alzheimer já na sua fase molecular mais precoce está, por isso, a tornar-se um dos principais desafios da prevenção da doença de Alzheimer», afirma Klaus Gerwert. Os autores concluem que, no futuro, o mau dobramento das proteínas deverá constituir a base das estratégias de rastreio baseadas no sangue. Isto permitiria identificar as pessoas em risco muito mais cedo, selecionar os doentes de forma mais direcionada para terapias preventivas e ensaios clínicos, bem como viabilizar programas de rastreio económicos à escala da população.
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