Aus Patientenzellen gewonnene Mini-Gehirne deuten darauf hin, dass Vitamin B3 zur Behandlung einer seltenen Kinderkrankheit eingesetzt werden könnte

Bei der Vorstellung der Ergebnisse auf der Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Humangenetik beschrieb Dr. Irena Muffels, Assistenzärztin für klinische Genetik am Wilhelmina-Kinderkrankenhaus in Utrecht, Niederlande, und beschrieb, wie zwei Elternteile Kontakt zu Forschern an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai in New York, USA, aufnahmen, wo sie zu dieser Zeit im Morava-Kozicz-Labor tätig war. Ihnen war gesagt worden, dass die einzige Hoffnung für ihre beiden Kinder, bei denen eine DHDDS-verwandte Erkrankung diagnostiziert worden war, darin bestand, darauf zu warten, dass Forscher Interesse an dieser seltenen Erkrankung zeigen.

„Aber sie wollten nicht warten“, sagt Dr. Muffels. „Sie wollten nicht, dass ihre Kinder aufgrund ihrer Bewegungsstörungen auf einen Rollstuhl angewiesen und unfähig wären, für sich selbst zu sorgen. Also kontaktierten sie Professorin Eva Morava, für die ich damals arbeitete. Wir begannen mit der Herstellung von Mini-Gehirnen – winzigen Klumpen von Hirngewebe, die im Labor aus den eigenen Zellen der Patienten gezüchtet wurden – und vermieden so die Notwendigkeit, Proben direkt aus den Gehirnen der Kinder zu entnehmen.“

Die aus Patienten gewonnenen Mini-Gehirne ermöglichten es den Forschern, den Krankheitsmechanismus von DHDDS zu entschlüsseln und herauszufinden, warum die Krankheit fortschreitend ist. Nach vier Monaten zeigten die Mini-Gehirne deutliche Anzeichen einer Verschlechterung, was den Verlauf bei echten Patienten widerspiegelte. Bei normaler DHDDS hilft das Enzym Dolichol, ein kleines Lipid-„Anker“, das Zucker transportiert. Bei der Untersuchung der DHDDS-Mini-Gehirne stellten die Forscher fest, dass dieser Anker stark reduziert war. Zucker hilft auch beim Aufbau von Glykanen, einer Art Antenne, die Proteinen hilft, ihre korrekten Funktionen auszuführen. In den Mini-Gehirnen konnten die Forscher sehen, dass es Fehler beim Aufbau dieser Antennen gab.

Ein weiteres Problem bei defektem DHDDS ist, dass ein verminderter Dolichol-Spiegel den gesamten Fettstoffwechsel beeinträchtigt und zu einer erheblichen Cholesterinansammlung in Astrozyten führen kann, also in Gehirnzellen, die an der Neuroprotektion beteiligt sind. „Diese Anreicherung baut sich mit der Zeit auf, und deshalb glauben wir, dass die Krankheit fortschreitet“, sagt Dr. Muffels, „da die Anreicherung von Cholesterin zu einer mitochondrialen Dysfunktion führt, was wiederum eine verminderte Energieproduktion zur Folge hat.“

Die Forscher arbeiteten mit dem Biotech-Unternehmen Perlara zusammen, um durch das Screening von FDA-zugelassenen Medikamenten und Vitaminen potenzielle neue Therapien zu identifizieren, und stellten fest, dass NMN in der Lage war, ein Hefemodell einer DHDDS-assoziierten Erkrankung zu retten. Sie testeten das Vitamin in den Mini-Gehirnen und stellten bemerkenswerte Verbesserungen fest. Da diese Form von Vitamin B3 rezeptfrei erhältlich ist, begannen die Menschen bereits vor Abschluss der Experimente, es online zu bestellen. „Innerhalb eines Monats stellten wir fest, dass sich das Gehen dieser Patienten verbesserte und dass sie energiegeladener und weniger zittrig waren und ihre Bewegungen flüssiger wurden. Es schien das Fortschreiten der Krankheit tatsächlich zu verlangsamen“, sagt Dr. Muffels.

NMN verbessert nachweislich die molekularen Mechanismen in den Muskelzellen von Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen, einer häufigen und schwerwiegenden Stoffwechselstörung im Kindesalter, und wird derzeit bei diesen Patienten klinisch getestet. Hohe Dosen des Vitamins verlangsamen zudem nachweislich das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit und verringern die Symptombelastung. Aufgrund der Vielzahl positiver Effekte, die Vitamin B3 und NMN auf zellulärer Ebene hervorrufen können, könnten auch andere genetisch bedingte Stoffwechselstörungen, die die Energieproduktion im Gehirn beeinträchtigen, potenziell von der Behandlung profitieren.

„Die Nachricht über NMN hat weitere DHDDS-Patienten erreicht, und derzeit nehmen 12 Patienten das Präparat ein. Wir haben kürzlich Fördermittel von CDG UK erhalten, der nationalen Wohltätigkeitsorganisation zur Unterstützung von Menschen mit angeborenen Glykosylierungsstörungen (CDG), um eine internationale Studie zur NMN-Supplementierung bei DHDDS-assoziierten Erkrankungen zu starten“, sagt Dr. Muffels. „Die Patienten werden NMN ein Jahr lang einnehmen und alle drei Monate untersucht werden. Obwohl ich die USA inzwischen verlassen habe, hoffe ich, dass das Wilhelmina-Krankenhaus in Utrecht einer der offiziellen Standorte sein wird und ich weiterhin mit diesen Patienten arbeiten kann.

„Es liegt noch ein langer Weg vor uns, aber es war ermutigend zu sehen, wie gut uns die Erzeugung der Mini-Gehirne dabei half, den Krankheitsverlauf bei Patienten nachzuahmen – wir konnten buchstäblich unter dem Mikroskop beobachten, wie die Gehirne zerfielen. Wir waren überrascht, wie schnell und wie gut NMN gewirkt hat, und besonders erfreut, da es weit verbreitet, günstig und ohne bekannte Nebenwirkungen ist. Bei einigen Patienten konnte man nach der Behandlung nicht einmal mehr erkennen, dass sie an der DHDDS-Erkrankung litten. Nun sind die ersten vier Patienten in die Studie aufgenommen worden, und wir freuen uns darauf, ihnen und ihren Familien in Zukunft weiter helfen zu können.“

Der Vorsitzende der Konferenz, Professor Alexandre Reymond, der nicht an der Forschung beteiligt war, sagte: „Diese Studie ist ein perfektes Beispiel dafür, wie rasante Fortschritte in der genetischen Diagnostik zu neuen Behandlungsmethoden für seltene Krankheiten führen können. Da seltene Krankheiten wie DHDDS nur so wenige Menschen betreffen, ist es in der Regel sehr schwierig, das Interesse der Industrie zu wecken. Es ist beeindruckend, dass eine gemeinsame Front aus Eltern, Wohltätigkeitsorganisationen und Wissenschaftlern diese vielversprechende Therapie finden konnte, die zudem kostengünstig und weit verbreitet ist.“