CRISPR fungiert als Oberbefehlshaber der Reserveabwehr bei Bakterien
Diese Erkenntnis könnte dazu beitragen, mehr phagenresistente Bakterien zu züchten – oder bessere Antibiotika zu entwickeln.
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Die Hauptfunktion der CRISPR-Cas-Systeme – jenes revolutionären Werkzeugs, das Wissenschaftler heute zur Genbearbeitung einsetzen – besteht darin, Bakterien vor Bedrohungen wie Viren, den sogenannten Bakteriophagen, zu schützen. Forscher haben weiterhin alle Varianten der CRISPR-Cas-Systeme untersucht (bislang wurden 2 Klassen, 7 Typen und 46 Subtypen identifiziert), um deren gesamte Leistungsfähigkeit zu verstehen.
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Eine neue Veröffentlichung aus dem Labor von Dr. Yan Zhang, außerordentliche Professorin für Biologische Chemie sowie Mikrobiologie und Immunologie an der Medizinischen Fakultät der University of Michigan, sowie ihrer Kolleginnen und Kooperationspartner deckt ein bisher wenig beachtetes Merkmal des Typ-I-CRISPR-Cas-Systems in den Bakterien der Gattung Neisseria auf: das Vorhandensein zusätzlicher eingebetteter Gene der angeborenen Immunität.
Die Gruppe fand heraus, dass das Typ-I-CRISPR-System gleichzeitig als „Manager“ fungiert, um die Expression dieser eingebauten Abwehrsysteme zu regulieren.
„Unsere zentrale Erkenntnis ist, dass sich die Anti-Phagen-Abwehrsysteme von Bakterien in eine mehrschichtige regulatorische Hierarchie einordnen lassen“, sagte Zhang.
„In unserem Fall fungiert CRISPR-Cas als Oberbefehlshaber, der die Unterdrückung und Aufhebung der Unterdrückung anderer Gene des angeborenen Abwehrsystems reguliert, die innerhalb des CRISPR-Cas-Lokus eingebettet sind.“
Die Studie, die gemeinsam mit Dr. Ming Li vom Institut für Mikrobiologie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften geleitet wurde, ist in der Fachzeitschrift „Nature“ veröffentlicht.
Unter normalen Umständen müsse die Produktion dieser Abwehrgene in Schach gehalten werden, erklärte Zhang, da ihre Aktivierung mit einem Kostenfaktor verbunden sei, der das Wachstum der Bakterien hemme. Diese Unterdrückung werde dadurch erreicht, dass der CRISPR-Cas-Komplex als Barriere an die Promotorsequenzen der Abwehrgene bindet und deren Transkription verhindert.
„CRISPR ist die erste Verteidigungslinie bei Phageninfektionen, aber wenn CRISPR defekt ist oder auf irgendeine Weise außer Gefecht gesetzt wird, hebt es die Unterdrückung auf, was zu einer explosionsartigen Produktion der angeborenen Abwehrsysteme als Reservewaffen führt, um die Phagen auszuschalten“, erklärte Zhang.
Phagen verfügen natürlich über eigene Tricks, um die CRISPR-Abwehr zu umgehen, darunter den Einsatz eines Peptid-Inhibitors, der die Cas-Maschinerie außer Gefecht setzen soll. Angesichts dieser mehrschichtigen Abwehrhierarchie reicht ein Cas-Inhibitor jedoch nicht mehr aus, um den Phagen zu retten, da er die Freisetzung der Reserveabwehrmechanismen auslöst, die die Phagen abtöten können, so Zhang.
Dieses neue Verständnis der bakteriellen Antiphagen-Immunität könnte auf verschiedene Weise genutzt werden, fügt sie hinzu. Erstens könnten diese Erkenntnisse für Branchen, die Bakterien einsetzen – wie Hersteller von Joghurt, fermentierten Produkten oder Biokraftstoffen – dazu beitragen, widerstandsfähigere, phagenresistente Bakterienstämme zu entwickeln. Zweitens könnten sie die Entwicklung der Phagentherapie unterstützen.
„Um bessere Phagentherapien zu entwickeln, die antibiotikaresistente bakterielle Krankheitserreger abtöten, müssen wir verstehen, welche verborgenen Abwehrsysteme möglicherweise vorhanden sind, damit wir die Phagen so züchten können, dass sie diese überlisten.“
Diese Arbeit baut auf den Neisseria-Genetik- und Phagen-Plattformen auf, die vom ehemaligen Postdoktoranden Dr. Xufei Zhou und dem derzeitigen Doktoranden Xin Li im Zhang-Labor etabliert wurden, wodurch es möglich wurde, die physiologische Bedeutung dieser Regulation in einem natürlichen Wirt zu untersuchen.
„Das war eine wirklich angenehme Zusammenarbeit“, fügt Zhang hinzu und würdigt Li und die Mitglieder seines Teams dafür, dass sie „dieses Projekt initiiert, uns zur Zusammenarbeit eingeladen und viele wichtige Aspekte der Entdeckung vorangetrieben haben.“
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