El primer "mapa proteínico" de las neuronas que inician el dolor revela nuevas dianas farmacológicas
Proteómica visual profunda aplicada por primera vez a células nerviosas
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Una de cada cinco personas en el mundo sufre dolor inflamatorio crónico. Mientras tanto, unos dos tercios de los afectados apenas encuentran alivio con los analgésicos existentes; se necesitan urgentemente nuevos enfoques terapéuticos. Primero tenemos que entender con precisión cómo las células nerviosas sensoriales desencadenan el dolor a nivel molecular, es decir, qué proteínas están implicadas", explica el profesor Gary Lewin, jefe de grupo del laboratorio de Fisiología Molecular de la Percepción Somatosensorial del Centro Max Delbrück de Berlín.
Para desentrañar estos procesos moleculares, Lewin -que lleva cuatro décadas estudiando el dolor y recientemente ha descubierto un canal iónico desconocido hasta ahora que interviene en la percepción del dolor- colabora estrechamente con el Dr. Fabian Coscia, biólogo de sistemas y jefe de grupo del laboratorio de Proteómica Espacial del mismo centro. Coscia codesarrolló un método denominado Proteómica Visual Profunda que permite determinar el proteoma -el conjunto completo de proteínas- de células específicas y crear mapas que detallan la ubicación espacial de las proteínas individuales.
Los investigadores combinaron esta tecnología con métodos electrofisiológicos del grupo de Lewin. Esto les permitió, en primer lugar, identificar subtipos específicos de neuronas del dolor basándose en su función y, a continuación, analizar sus perfiles proteínicos. El resultado es un mapa molecular de alta resolución de estas células nerviosas, que se ha publicado en "Nature Communications". El equipo también demostró cómo la tecnología puede identificar posibles nuevas dianas farmacológicas para tratar el dolor crónico.
La Dra. Sampurna Chakrabarti es la primera autora del estudio y antigua investigadora postdoctoral en el laboratorio de Lewin, que ahora dirige el grupo de Vías de Infección y Nocicepción en el Centro Helmholtz de Investigación de Infecciones de Braunschweig. La nocicepción se refiere al modo en que nuestros nervios responden a estímulos que desencadenan dolor. Los nervios de la piel y otros tejidos periféricos, como músculos y articulaciones, que detectan estímulos dañinos se denominan nociceptores y transmiten señales al cerebro para iniciar el dolor.
Vías de señalización por descubrir
No todos los nociceptores son iguales. Hasta ahora sólo se conocía el transcriptoma, es decir, la información a nivel de ARN de los distintos subconjuntos de nociceptores", explica Chakrabarti. "Sin embargo, los componentes funcionales reales de todas las células son las proteínas formadas a partir de estos transcritos - y ahora los hemos examinado con mayor detalle por primera vez en dos subtipos de nociceptores". Utilizando un método electrofisiológico conocido como técnica de patch-clamp, el equipo identificó y caracterizó por primera vez dos subtipos de nociceptores -péptidodérgicos y no péptidodérgicos- en los ganglios raquídeos de ratones. Cada uno de estos subtipos responde de forma diferente a estímulos similares y puede iniciar dolores de distinta calidad y duración.
Los investigadores utilizaron unas 50 neuronas de cada subtipo para generar un mapa de proteínas específico para cada uno de los dos tipos celulares. La proteómica visual profunda combina la espectrometría de masas con la microscopía, la inteligencia artificial y la robótica. Hasta ahora, Coscia y su equipo han utilizado principalmente esta metodología para el análisis del proteoma de células cancerosas. "Ahora hemos demostrado por primera vez que también puede aplicarse a las células nerviosas", afirma.
El equipo midió más de 6.000 proteínas en estas 50 neuronas. Una comparación con los datos de ARN existentes reveló que el transcriptoma y el proteoma de las células difieren significativamente en algunos casos, una indicación de que los procesos funcionales clave sólo se hacen visibles a nivel proteico. Proporcionamos un mapa molecular único de las neuronas que inician el dolor", afirma Coscia. "Permite identificar vías de señalización en estas células que hasta ahora permanecían ocultas".
En un paso adicional, Chakrabarti y sus colegas querían entender qué proteínas sensibilizan las células nerviosas, contribuyendo al dolor crónico. Aislaron ambos tipos de nociceptores de los ganglios de la raíz dorsal de ratones y los expusieron a una molécula llamada Factor de Crecimiento Nervioso (NGF), conocida por desencadenar dolor crónico tanto en animales como en humanos, como en la artritis. Gracias a la proteómica visual profunda, los investigadores pudieron identificar con precisión las proteínas producidas tras la exposición de las células al NGF.
Reducción de la sensibilidad a las señales de dolor
Lewin y su equipo ya habían descubierto hace más de 30 años que el NGF desempeña un papel importante en el dolor inflamatorio crónico. "En perros y gatos, el dolor puede aliviarse ahora de forma muy eficaz utilizando anticuerpos que inhiben el NGF", afirma Lewin. "En humanos, por desgracia, los raros efectos secundarios han impedido su uso", añade. "Pero ahora puede que hayamos encontrado un enfoque alternativo: dirigirnos a una proteína corriente abajo responsable del efecto sensibilizador del NGF".
"Identificamos varias proteínas que estaban presentes en niveles más altos en un subconjunto de nociceptores tras el tratamiento con NGF. Los niveles más altos de estas proteínas podrían estar relacionados con el dolor a largo plazo asociado a la inflamación", afirma Chakrabarti. Una de las proteínas, una enzima llamada B3GNT2, destacó especialmente. Cuando eliminamos el gen correspondiente en las células, se redujo la hiperactividad de los nociceptores inducida por la inflamación. Menos células respondieron al estímulo mecánico", explica. En otras palabras, las neuronas se habían vuelto menos sensibles y provocaban mucho menos dolor.
En el futuro, los investigadores planean validar sus hallazgos en ratones y seres humanos. Más del 90 por ciento de todos los fármacos aprobados se dirigen ahora a proteínas", afirma Coscia. "Esto pone de relieve lo importante que es desarrollar una mejor comprensión de estas moléculas con el fin de identificar nuevas dianas para terapias más eficaces contra el dolor y tratamientos para otras enfermedades neurológicas."
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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