¿Falta de sinapsis en la esquizofrenia?
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Los investigadores demostraron que el nivel de deterioro sináptico observado en neuronas derivadas de células madre de pacientes con esquizofrenia, generadas a partir de muestras de sangre, predecía su nivel de deterioro cognitivo. Es la primera vez que los investigadores pueden demostrar una explicación mecanicista intraindividual del grado individual de los síntomas cognitivos de la esquizofrenia.
La esquizofrenia es un trastorno mental grave que afecta a alrededor del uno por ciento de la población mundial y es notoriamente difícil de tratar. Los tratamientos actuales se dirigen con éxito a los síntomas positivos del trastorno, como las alucinaciones y los delirios. Sin embargo, son incapaces de tratar los síntomas negativos, como la falta de motivación y el retraimiento social, o los síntomas cognitivos, como los problemas de atención o memoria, que determinan el resultado funcional a largo plazo de los pacientes.
Para desarrollar tratamientos eficaces de los síntomas cognitivos de la esquizofrenia, es esencial comprender los mecanismos biológicos que los provocan. En un estudio anterior, Florian Raabe, jefe del Grupo de Proyectos de Fenotipado Profundo Traslacional del Instituto Max Planck de Psiquiatría de Múnich, y Michael Ziller, de la Universidad de Münster, ya habían establecido que las neuronas derivadas de iPSC (células madre pluripotentes inducidas) de pacientes con esquizofrenia mostraban déficits sinápticos y, por tanto, podían estar implicadas en los síntomas cognitivos del trastorno. Las IPSC se fabrican recogiendo células maduras de los pacientes, por ejemplo mediante una extracción de sangre. A continuación, estas células se "reprograman" a su estado pluripotente, a partir del cual pueden diferenciarse para convertirse en cualquier tipo de célula del organismo.
Datos clínicos y celulares
En su estudio publicado recientemente en JAMA Psychiatry, Florian Raabe, Michael Ziller y sus equipos pretendían demostrar que el grado de deterioro sináptico observado in vitro se correlacionaba con los trastornos cognitivos observados in vivo. Para ello, los investigadores combinaron dos conjuntos de datos: En primer lugar, datos de resonancias magnéticas, electroencefalogramas y pruebas cognitivas de más de 400 pacientes y controles sanos. En segundo lugar, los investigadores recopilaron datos sobre la expresión génica y la densidad sináptica, basados en neuronas derivadas de iPSC de 80 donantes dentro de esta cohorte más amplia. Esto les permitió analizar los datos clínicos y celulares de los mismos pacientes.
"La combinación de estos datos nos permitió demostrar, por primera vez, que el nivel de deterioro sináptico observado a nivel celular predecía realmente el nivel de deterioro cognitivo observado en el paciente", explica Raabe. "Es la primera vez que hemos podido demostrar una explicación mecanicista intraindividual de los síntomas cognitivos observados en la esquizofrenia". La hipótesis de Raabe y su equipo es que las predisposiciones genéticas conducen a reducciones de la densidad sináptica, que contribuyen a alteraciones más generalizadas en el cerebro, potencialmente amplificadas por factores ambientales. Estas alteraciones contribuyen a los síntomas cognitivos de la esquizofrenia.
Salvar esta brecha traslacional entre los datos celulares y clínicos de la esquizofrenia es fundamental para desarrollar tratamientos más específicos. Dado que las neuronas derivadas de iPSC sólo requieren una extracción de sangre de los pacientes, estos hallazgos son muy prometedores para futuros descubrimientos de biomarcadores, así como para la estratificación de pacientes, con el fin de comprender mejor quién responde a qué tratamiento y por qué.
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