Uma falta de sinapses na esquizofrenia?
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Os investigadores demonstraram que o nível de comprometimento sináptico observado nos neurónios derivados de células estaminais de doentes com esquizofrenia, gerados a partir de amostras de sangue, previa o seu nível de comprometimento cognitivo. É a primeira vez que os investigadores conseguem demonstrar uma explicação mecanicista intra-individual para o grau individual dos sintomas cognitivos da esquizofrenia.
A esquizofrenia é uma perturbação mental grave que afecta cerca de um por cento da população mundial e é notoriamente difícil de tratar. Os tratamentos actuais visam com sucesso os sintomas positivos da doença, como as alucinações e os delírios. No entanto, são incapazes de tratar os sintomas negativos, como a falta de motivação e o retraimento social, ou os sintomas cognitivos, como os problemas de atenção ou de memória, que determinam o resultado funcional dos doentes a longo prazo.
Para desenvolver tratamentos eficazes para os sintomas cognitivos da esquizofrenia, é essencial compreender os mecanismos biológicos que lhes estão subjacentes. Num estudo anterior, Florian Raabe, líder do Grupo de Projeto de Fenotipagem Profunda Translacional no Instituto Max Planck de Psiquiatria em Munique, e Michael Ziller da Universidade de Münster já tinham estabelecido que os neurónios derivados de iPSC (células estaminais pluripotentes induzidas) de doentes com esquizofrenia apresentavam défices sinápticos, pelo que podem estar envolvidos nos sintomas cognitivos da doença. As IPSC são produzidas através da recolha de células maduras dos doentes, por exemplo, através de uma colheita de sangue. Estas células são depois "reprogramadas" para o seu estado pluripotente, a partir do qual podem ser diferenciadas para se tornarem qualquer tipo de célula do corpo.
Dados clínicos e celulares
No seu estudo recentemente publicado no JAMA Psychiatry, Florian Raabe, Michael Ziller e as suas equipas pretendiam demonstrar que o grau de deficiência sináptica observado in vitro estava correlacionado com as deficiências cognitivas observadas in vivo. Para o efeito, os investigadores combinaram dois conjuntos de dados: Em primeiro lugar, dados de ressonância magnética, EEG e testes cognitivos de mais de 400 doentes e controlos saudáveis. Em segundo lugar, os investigadores recolheram dados sobre a expressão genética e a densidade sináptica, com base em neurónios derivados de iPSC de 80 dadores desta coorte maior. Isto permitiu-lhes analisar os dados clínicos e celulares dos mesmos doentes.
"A combinação destes dados permitiu-nos mostrar, pela primeira vez, que o nível de comprometimento sináptico observado a nível celular previa efetivamente o nível de comprometimento cognitivo observado no doente", explica Raabe. "Esta é a primeira vez que conseguimos mostrar uma explicação mecanicista intra-individual para os sintomas cognitivos observados na esquizofrenia". Raabe e a sua equipa colocam a hipótese de que as predisposições genéticas conduzem a reduções na densidade sináptica, que contribuem para alterações mais generalizadas no cérebro, potencialmente amplificadas por factores ambientais. Estas alterações contribuem então para os sintomas cognitivos da esquizofrenia.
Colmatar esta lacuna translacional entre dados celulares e clínicos na esquizofrenia é fundamental para desenvolver tratamentos mais direcionados. Uma vez que os neurónios derivados de iPSC requerem essencialmente apenas uma colheita de sangue dos doentes, estes resultados são muito promissores para futuras descobertas de biomarcadores, bem como para a estratificação dos doentes, a fim de compreender melhor quem responde a que tratamento e porquê.
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