Un prometedor inhibidor de GPVI da un paso importante hacia el desarrollo clínico
Boehringer Ingelheim y la compañía biotecnológica de Baja Franconia EMFRET Analytics han firmado un acuerdo de cooperación y licencia para el programa de desarrollo preclínico del anticuerpo bloqueante de GPVI EMA601
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El profesor Bernhard Nieswandt y su equipo miran atrás con orgullo tras un largo camino de desarrollo: Lo que empezó como un descubrimiento del investigador de plaquetas hace 25 años se ha convertido en un prometedor candidato para el tratamiento del ictus. Un reciente acuerdo entre la empresa farmacéutica alemana Boehringer Ingelheim y la empresa de Baja Franconia EMFRET Analytics GmbH & Co. KG acerca este prometedor candidato a una posible aplicación terapéutica.
On the left a humanized GP6 (hGP6^tg/tg^) control mouse in which a thrombus (green) completely occludes the vessel. In contrast, in the hGP6^tg/tg^ mouse treated with EMA601, the platelets merely seal the vascular injury without causing vascular occlusion
Copyright: Experimentelle Biomedizin I / UKW
El receptor de superficie GPVI desempeña un papel central en el desarrollo de la trombosis y el infarto, pero no es necesario para la coagulación normal de la sangre
En 2001, Bernhard Nieswandt y su entonces estudiante de doctorado Valerie Orth (de soltera Schulte) fueron los primeros en describir el papel central del receptor GPVI, que se encuentra exclusivamente en los trombocitos (plaquetas sanguíneas) y sus células precursoras en la médula ósea, mientras trabajaban en la Universidad de Witten/Herdecke ( https://doi.org/10.1084/jem.193.4.459 ). La GPVI se une al colágeno expuesto en las paredes de los vasos sanguíneos lesionados, lo que desencadena la activación y agregación de las plaquetas, un paso esencial en la hemostasia o detención de la hemorragia. Sin embargo, una activación excesiva de la GPVI puede provocar la formación de peligrosos trombos (coágulos sanguíneos) y la posterior oclusión de los vasos.
En su estudio, los investigadores neutralizaron la GPVI en un modelo de ratón mediante un anticuerpo monoclonal, impidiendo que las plaquetas respondieran eficazmente al colágeno. En estos estudios preclínicos, el resultado fue una protección contra la trombosis sin alterar significativamente la hemostasia normal.
Un año después, en el marco de una beca Heisenberg de la Fundación Alemana para la Investigación (DFG), Nieswandt creó el primer grupo de investigación en el recién fundado Centro Rudolf Virchow (RVZ) de la Universidad de Würzburg. Al mismo tiempo, junto con Valerie Orth, Susanne Nieswandt y Ralph Ziehfreund, fundó EMFRET Analytics GmbH & Co. KG en Würzburg, que comenzó a operar en 2002 en el Centro de Tecnología y Startups de Würzburg (TGZ). En 2005, Valerie Orth asumió el cargo de Directora Ejecutiva, mientras que Bernhard Nieswandt se centró en el liderazgo científico como Director Científico. En 2006, la empresa trasladó su sede a Eibelstadt, cerca de Würzburg.
El inhibidor de GPVI EMA601 atrae el interés de una empresa farmacéutica líder
"Somos una empresa clásica de arranque y construimos nuestro programa de forma independiente, sin capital externo", informa la Dra. Valerie Orth. "Desarrollamos, produjimos y distribuimos anticuerpos y reactivos para la investigación en todo el mundo". Esto creó la base financiera para proyectos a largo plazo destinados a desarrollar terapias basadas en anticuerpos para su uso en humanos. "Es un gran éxito que el anticuerpo EMA601 que desarrollamos haya atraído el interés estratégico de Boehringer Ingelheim, uno de los principales fabricantes mundiales de medicamentos contra el ictus", afirma Orth.
Un estudio de 2007 ya demostró la protección terapéutica mediante el bloqueo de GPVI en un modelo preclínico de ictus
En 2007 -un año antes de que Bernhard Nieswandt asumiera la Cátedra de Biomedicina Experimental I del Hospital Universitario de Würzburg (UKW)-, él y Guido Stoll (entonces jefe del grupo de investigación de Ictus y Neuroinflamación del Departamento de Neurología) y otros investigadores descubrieron que el bloqueo de GPVI es terapéuticamente eficaz en un modelo preclínico de ictus ( https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.691279 ). La inhibición del receptor de superficie redujo significativamente el tamaño del infarto cerebral, mejoró los resultados neurológicos y no aumentó el riesgo de hemorragia intracraneal.
Estos hallazgos sentaron las bases para el desarrollo del inhibidor de GPVI EMA601.
EMA601 es un inhibidor de GPVI muy potente
"Nuestro inhibidor de GPVI EMA601, descubierto en Würzburg, muestra una eficacia significativa", afirma Bernhard Nieswandt. Según él, EMA601 es un inhibidor muy potente de GPVI y, por tanto, tiene potencial para ofrecer ventajas clínicas.
En noviembre de 2024, Nieswandt y su equipo -junto con científicos de EMFRET y del Hospital Universitario de Würzburg- lo demostraron mediante una combinación de pruebas bioquímicas, ensayos celulares y modelos animales, publicada en la revista European Heart Journal ( https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae482 ). "Pudimos demostrar, en primer lugar, que EMA601 inhibe selectivamente la señalización de GPVI sin desactivar el sistema de coagulación. En segundo lugar, el bloqueo de GPVI impidió la formación de coágulos patológicos en un modelo de ratón. Por último, el bloqueo de GPVI redujo no sólo la trombosis, sino también el daño tisular causado por la inflamación tras la isquemia".
Tromboinflamación: una fuerza impulsora del crecimiento del infarto incluso tras la recanalización satisfactoria de oclusiones de grandes vasos
A pesar de los avances significativos -desde la introducción de la trombólisis intravenosa en Europa en 1995 por Boehringer Ingelheim, que disuelve los coágulos sanguíneos farmacológicamente, hasta la eliminación endovascular de coágulos por neurorradiología intervencionista unos 20 años después-, la terapia del ictus sigue siendo limitada. En aproximadamente la mitad de los pacientes recanalizados con éxito, el restablecimiento del flujo sanguíneo por sí solo no basta para lograr buenos resultados funcionales. El problema subyacente es la llamada tromboinflamación, un término acuñado en gran parte en Würzburg. "En estudios con animales, pudimos demostrar que se desencadena un proceso inflamatorio -la tromboinflamación- en las zonas cerebrales hipoperfundidas aguas abajo en cuanto comienza la oclusión de los vasos. Este proceso permanece activo a pesar de la recanalización y permite que los infartos sigan creciendo", explica el profesor Guido Stoll.
"En este contexto, EMA601 puede ser prometedor como terapia complementaria de la trombólisis o la trombectomía, ya que fue capaz de inhibir el crecimiento del infarto tras la recanalización en modelos de ratón humanizados GPVI", comenta Stoll.
Una ventaja importante de EMA601 es el bajo riesgo de hemorragia demostrado en estudios preclínicos: EMA601 no parece alterar la coagulación normal de la sangre, una consideración especialmente crítica en el ictus agudo, donde pueden producirse hemorragias intracraneales potencialmente mortales.
Acuerdo de cooperación y licencia para el desarrollo preclínico de un compuesto potencialmente pionero en su clase
Estas ventajas potenciales convencieron a Boehringer Ingelheim. La empresa farmacéutica ha firmado un acuerdo de cooperación y licencia con EMFRET con el objetivo de avanzar conjuntamente en el desarrollo preclínico del novedoso compuesto EMA601 y sentar así las bases para su ensayo clínico. Si tiene éxito, el anticuerpo desarrollado en Würzburg podría convertirse en el primer compuesto de su clase con potencial para transformar la terapia antitrombótica y antiinflamatoria.
"Boehringer Ingelheim ha dado forma al tratamiento del ictus agudo durante décadas", afirma Søren Tullin, Vicepresidente Senior y Director Global de Investigación en Enfermedades Cardiometabólicas de Boehringer Ingelheim. "Esta colaboración representa un paso importante hacia la ampliación del espectro de tratamiento del ictus y refleja el compromiso compartido de los socios para lograr avances significativos para los pacientes de todo el mundo."
El ictus sigue siendo una de las causas más frecuentes de muerte y discapacidad: Cada año se producen aproximadamente 11,9 millones de nuevos casos y 93,8 millones de personas viven con secuelas a largo plazo. Debido al envejecimiento y al crecimiento de la población, se prevé que la carga mundial de ictus siga aumentando.
"Estas cifras subrayan la necesidad de nuevos enfoques terapéuticos que mejoren aún más los resultados en los cuidados agudos. Por ello, me complace especialmente esta colaboración con sede en Alemania, que aúna la excelente investigación básica sobre mecanismos tromboinflamatorios del Hospital Universitario de Würzburg, la fuerza innovadora de una startup biotecnológica regional y la amplia experiencia de Boehringer Ingelheim en desarrollo clínico y traslación", afirma el profesor Matthias Frosch. El Decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Würzburg felicita a todos los implicados por este importante hito en el desarrollo de EMA601.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Bernhard Nieswandt, Valerie Schulte, Wolfgang Bergmeier, Rabée Mokhtari-Nejad, Kirsten Rackebrandt, Jean-Pierre Cazenave, Philippe Ohlmann, Christian Gachet, Hubert Zirngibl; "Long-Term Antithrombotic Protection by in Vivo Depletion of Platelet Glycoprotein VI in Mice"; The Journal of Experimental Medicine, Volume 193, 2001-2-12
Christoph Kleinschnitz, Miroslava Pozgajova, Mirko Pham, Martin Bendszus, Bernhard Nieswandt, Guido Stoll; "Targeting Platelets in Acute Experimental Stroke"; Circulation, Volume 115
Stefano Navarro, Ivan Talucci, Vanessa Göb, Stefanie Hartmann, Sarah Beck, Valerie Orth, Guido Stoll, Hans M Maric, David Stegner, Bernhard Nieswandt; "The humanized platelet glycoprotein VI Fab inhibitor EMA601 protects from arterial thrombosis and ischaemic stroke in mice"; European Heart Journal, Volume 45, 2024-8-16
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