Un inhibiteur prometteur de GPVI franchit une étape importante vers le développement clinique
Boehringer Ingelheim et la société de biotechnologie de Basse-Franconie EMFRET Analytics ont signé un accord de coopération et de licence pour le programme de développement préclinique de l'anticorps bloquant GPVI EMA601
Annonces
Le professeur Bernhard Nieswandt et son équipe sont fiers de leur long parcours de développement : Ce qui a commencé par une découverte du chercheur sur les plaquettes il y a 25 ans est devenu un candidat prometteur pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux. Un accord récent entre la société pharmaceutique allemande Boehringer Ingelheim et la société bas-française EMFRET Analytics GmbH & Co. KG rapproche ce candidat prometteur d'une application thérapeutique potentielle.
On the left a humanized GP6 (hGP6^tg/tg^) control mouse in which a thrombus (green) completely occludes the vessel. In contrast, in the hGP6^tg/tg^ mouse treated with EMA601, the platelets merely seal the vascular injury without causing vascular occlusion
Copyright: Experimentelle Biomedizin I / UKW
Le récepteur de surface GPVI joue un rôle central dans le développement de la thrombose et de l'infarctus, mais n'est pas nécessaire à la coagulation sanguine normale.
En 2001, Bernhard Nieswandt et sa doctorante de l'époque, Valerie Orth (née Schulte), ont été les premiers à décrire le rôle central du récepteur GPVI, que l'on trouve exclusivement sur les thrombocytes (plaquettes sanguines) et leurs cellules précurseurs dans la moelle osseuse, alors qu'ils travaillaient à l'université de Witten/Herdecke ( https://doi.org/10.1084/jem.193.4.459 ). La GPVI se lie au collagène exposé sur les parois des vaisseaux endommagés, déclenchant l'activation et l'agrégation des plaquettes - une étape essentielle de l'hémostase, c'est-à-dire de l'arrêt des saignements. Une activation excessive de la GPVI peut toutefois conduire à la formation de thrombus (caillots sanguins) dangereux et à l'occlusion subséquente des vaisseaux.
Dans leur étude, les chercheurs ont neutralisé la GPVI dans un modèle de souris à l'aide d'un anticorps monoclonal, empêchant ainsi les plaquettes de répondre efficacement au collagène. Dans ces études précliniques, cela s'est traduit par une protection contre la thrombose sans perturber de manière significative l'hémostase normale.
Un an plus tard, dans le cadre d'une bourse Heisenberg de la Fondation allemande pour la recherche (DFG), Nieswandt a créé le premier groupe de recherche au Centre Rudolf Virchow (RVZ) de l'Université de Würzburg, qui venait d'être créé. Parallèlement, il fonde avec Valerie Orth, Susanne Nieswandt et Ralph Ziehfreund la société EMFRET Analytics GmbH & Co. KG à Würzburg, qui a commencé ses activités en 2002 au Centre de technologie et de démarrage de Würzburg (TGZ). En 2005, Valerie Orth a pris le poste de directrice générale, tandis que Bernhard Nieswandt s'est concentré sur la direction scientifique en tant que directeur scientifique. En 2006, l'entreprise a transféré son siège à Eibelstadt, près de Würzburg.
L'inhibiteur de GPVI EMA601 suscite l'intérêt d'une grande société pharmaceutique
Nous sommes une entreprise de type "bootstrapping" classique et nous avons construit notre programme de manière indépendante, sans capital externe", rapporte le Dr Valerie Orth. "Nous avons développé, produit et distribué des anticorps et des réactifs pour la recherche dans le monde entier. Cela a permis de jeter les bases financières de projets à long terme visant à développer des thérapies à base d'anticorps pour une utilisation chez l'homme. "Le fait que l'anticorps EMA601 que nous avons développé ait suscité l'intérêt stratégique de Boehringer Ingelheim, l'un des principaux fabricants mondiaux de médicaments contre les accidents vasculaires cérébraux, est une grande réussite", déclare M. Orth.
Une étude réalisée en 2007 avait déjà montré une protection thérapeutique grâce au blocage de la GPVI dans un modèle préclinique d'accident vasculaire cérébral
En 2007, un an avant que Bernhard Nieswandt n'accède à la chaire de biomédecine expérimentale I à l'hôpital universitaire de Würzburg (UKW), lui et Guido Stoll (qui dirigeait alors le groupe de recherche sur les accidents vasculaires cérébraux et la neuroinflammation au département de neurologie) ainsi que d'autres chercheurs ont découvert que le blocage de GPVI était thérapeutiquement efficace dans un modèle préclinique d'accident vasculaire cérébral ( https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.691279 ). L'inhibition du récepteur de surface a réduit de manière significative la taille de l'infarctus dans le cerveau, amélioré les résultats neurologiques et n'a pas augmenté le risque d'hémorragie intracrânienne.
Ces résultats ont jeté les bases du développement de l'inhibiteur de GPVI EMA601.
L'EMA601 est un inhibiteur très puissant de la GPVI.
"Notre inhibiteur de GPVI, l'EMA601, découvert à Würzburg, montre une efficacité significative", déclare Bernhard Nieswandt. Selon lui, l'EMA601 est un inhibiteur très puissant de la GPVI et a donc le potentiel d'offrir des avantages cliniques.
En novembre 2024, Nieswandt et son équipe - en collaboration avec des scientifiques d'EMFRET et de l'hôpital universitaire de Würzburg - l'ont démontré grâce à une combinaison de tests biochimiques, d'essais cellulaires et de modèles animaux, publiés dans le European Heart Journal ( https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae482 ). "Nous avons pu montrer, premièrement, que l'EMA601 inhibe sélectivement la signalisation GPVI sans arrêter le système de coagulation. Deuxièmement, le blocage de GPVI a empêché la formation de caillots pathologiques dans un modèle de souris. Enfin, le blocage de GPVI a réduit non seulement la thrombose mais aussi les lésions tissulaires causées par l'inflammation à la suite d'une ischémie".
L'inflammation thrombotique : une force motrice de la croissance de l'infarctus même après une recanalisation réussie des occlusions de grands vaisseaux
Malgré des avancées significatives - depuis l'introduction de la thrombolyse intraveineuse en Europe en 1995 par Boehringer Ingelheim, qui dissout les caillots sanguins par voie pharmacologique, jusqu'à l'élimination endovasculaire des caillots par la neuroradiologie interventionnelle une vingtaine d'années plus tard - le traitement des accidents vasculaires cérébraux reste limité. Chez environ la moitié des patients ayant bénéficié d'une recanalisation réussie, le rétablissement du flux sanguin ne suffit pas à obtenir de bons résultats fonctionnels. Le problème sous-jacent est ce que l'on appelle la thrombo inflammation, un terme qui a été en grande partie inventé à Würzburg. "Dans des études animales, nous avons pu montrer qu'un processus inflammatoire - l'inflammation thrombo - est déclenché dans les zones cérébrales hypoperfusées en aval dès le début de l'occlusion des vaisseaux. Ce processus reste actif malgré la recanalisation et permet aux infarctus de continuer à se développer", explique le professeur Guido Stoll.
"Dans ce contexte, l'EMA601 pourrait s'avérer prometteur en tant que thérapie complémentaire à la thrombolyse ou à la thrombectomie, car il a été capable d'inhiber la croissance de l'infarctus après la recanalisation dans des modèles de souris GPVI humanisées", commente Stoll.
L'un des principaux avantages de l'EMA601 est le faible risque de saignement démontré dans les études précliniques : L'EMA601 ne semble pas altérer la coagulation sanguine normale, ce qui est particulièrement important en cas d'accident vasculaire cérébral aigu, où des hémorragies intracrâniennes potentiellement mortelles peuvent survenir.
Accord de coopération et de licence pour le développement préclinique d'un composé potentiellement premier de sa classe
Ces avantages potentiels ont convaincu Boehringer Ingelheim. La compagnie pharmaceutique a signé une entente de coopération et de licence avec EMFRET dans le but de faire progresser conjointement le développement préclinique du composé novateur EMA601 et de jeter ainsi les bases de ses essais cliniques. En cas de succès, l'anticorps mis au point à Würzburg pourrait devenir le premier composé de sa catégorie ayant le potentiel de transformer le traitement antithrombotique et anti-inflammatoire.
"Boehringer Ingelheim a façonné le traitement de l'AVC aigu pendant des décennies", a déclaré Søren Tullin, vice-président principal et directeur mondial de la recherche sur les maladies cardiométaboliques à Boehringer Ingelheim. "Cette collaboration représente une étape importante vers l'élargissement de la gamme de traitements de l'AVC et reflète l'engagement commun des partenaires à réaliser des progrès significatifs pour les patients du monde entier."
L'AVC demeure l'une des causes les plus courantes de décès et d'invalidité : Environ 11,9 millions de nouveaux cas surviennent chaque année et 93,8 millions de personnes vivent avec des séquelles à long terme. En raison du vieillissement et de la croissance démographique, la charge mondiale des accidents vasculaires cérébraux devrait continuer à augmenter.
"Ces chiffres soulignent la nécessité de nouvelles approches thérapeutiques qui améliorent encore les résultats des soins aigus. Je suis donc particulièrement heureux de cette collaboration en Allemagne qui réunit l'excellente recherche fondamentale sur les mécanismes thrombo inflammatoires de l'hôpital universitaire de Würzburg, la force innovatrice d'une jeune entreprise biotechnologique régionale et l'expertise approfondie de Boehringer Ingelheim en matière de développement clinique et de traduction", a déclaré le professeur Matthias Frosch. Le doyen de la Faculté de médecine de l'Université de Würzburg félicite toutes les personnes impliquées dans cette étape importante du développement du EMA601.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Bernhard Nieswandt, Valerie Schulte, Wolfgang Bergmeier, Rabée Mokhtari-Nejad, Kirsten Rackebrandt, Jean-Pierre Cazenave, Philippe Ohlmann, Christian Gachet, Hubert Zirngibl; "Long-Term Antithrombotic Protection by in Vivo Depletion of Platelet Glycoprotein VI in Mice"; The Journal of Experimental Medicine, Volume 193, 2001-2-12
Christoph Kleinschnitz, Miroslava Pozgajova, Mirko Pham, Martin Bendszus, Bernhard Nieswandt, Guido Stoll; "Targeting Platelets in Acute Experimental Stroke"; Circulation, Volume 115
Stefano Navarro, Ivan Talucci, Vanessa Göb, Stefanie Hartmann, Sarah Beck, Valerie Orth, Guido Stoll, Hans M Maric, David Stegner, Bernhard Nieswandt; "The humanized platelet glycoprotein VI Fab inhibitor EMA601 protects from arterial thrombosis and ischaemic stroke in mice"; European Heart Journal, Volume 45, 2024-8-16
Autres actualités du département science
