Un promettente inibitore della GPVI compie un passo importante verso lo sviluppo clinico
Boehringer Ingelheim e l'azienda biotecnologica della Bassa Franconia EMFRET Analytics hanno firmato un accordo di cooperazione e licenza per il programma di sviluppo preclinico dell'anticorpo bloccante GPVI EMA601
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Il professor Bernhard Nieswandt e il suo team guardano con orgoglio al lungo percorso di sviluppo: Ciò che è iniziato come una scoperta del ricercatore di piastrine 25 anni fa è diventato un promettente candidato per il trattamento dell'ictus. Un recente accordo tra l'azienda farmaceutica tedesca Boehringer Ingelheim e la società della Bassa Franconia EMFRET Analytics GmbH & Co. KG porta questo promettente candidato un passo più vicino a una potenziale applicazione terapeutica.
On the left a humanized GP6 (hGP6^tg/tg^) control mouse in which a thrombus (green) completely occludes the vessel. In contrast, in the hGP6^tg/tg^ mouse treated with EMA601, the platelets merely seal the vascular injury without causing vascular occlusion
Copyright: Experimentelle Biomedizin I / UKW
Il recettore di superficie GPVI svolge un ruolo centrale nello sviluppo di trombosi e infarto, ma non è necessario per la normale coagulazione del sangue
Nel 2001, Bernhard Nieswandt e la sua allora dottoranda Valerie Orth (nata Schulte) sono stati i primi a descrivere il ruolo centrale del recettore GPVI, che si trova esclusivamente sui trombociti (piastrine del sangue) e sulle loro cellule precursori nel midollo osseo, mentre lavoravano all'Università di Witten/Herdecke ( https://doi.org/10.1084/jem.193.4.459 ). La GPVI si lega al collagene esposto sulle pareti dei vasi sanguigni, innescando l'attivazione e l'aggregazione delle piastrine, una fase essenziale dell'emostasi, ovvero dell'arresto dell'emorragia. Un'attivazione eccessiva della GPVI, tuttavia, può portare alla formazione di pericolosi trombi (coaguli di sangue) e alla successiva occlusione dei vasi.
Nel loro studio, i ricercatori hanno neutralizzato la GPVI in un modello murino utilizzando un anticorpo monoclonale, impedendo alle piastrine di rispondere efficacemente al collagene. In questi studi preclinici si è ottenuta una protezione contro la trombosi senza alterare in modo significativo la normale emostasi.
Un anno dopo, nell'ambito di una borsa di studio Heisenberg della Fondazione tedesca per la ricerca (DFG), Nieswandt ha creato il primo gruppo di ricerca presso il neonato Centro Rudolf Virchow (RVZ) dell'Università di Würzburg. Contemporaneamente, insieme a Valerie Orth, Susanne Nieswandt e Ralph Ziehfreund, ha fondato la EMFRET Analytics GmbH & Co. KG a Würzburg, che ha iniziato la sua attività nel 2002 presso il Würzburg Technology and Startup Center (TGZ). Nel 2005 Valerie Orth ha assunto il ruolo di Amministratore Delegato, mentre Bernhard Nieswandt si è concentrato sulla leadership scientifica in qualità di Direttore Scientifico. Nel 2006 l'azienda ha trasferito la propria sede a Eibelstadt, vicino a Würzburg.
L'inibitore della GPVI EMA601 attira l'interesse di un'importante azienda farmaceutica
Siamo una classica azienda "bootstrapped" e abbiamo costruito il nostro programma in modo indipendente, senza capitali esterni", riferisce la dottoressa Valerie Orth. "Abbiamo sviluppato, prodotto e distribuito anticorpi e reagenti per la ricerca in tutto il mondo". In questo modo abbiamo creato le basi finanziarie per progetti a lungo termine volti a sviluppare terapie a base di anticorpi da utilizzare sull'uomo. "È un grande successo che l'anticorpo EMA601 da noi sviluppato abbia attirato l'interesse strategico di Boehringer Ingelheim, uno dei principali produttori mondiali di farmaci per l'ictus", afferma Orth.
Uno studio del 2007 aveva già dimostrato una protezione terapeutica attraverso il blocco della GPVI in un modello preclinico di ictus.
Nel 2007, un anno prima che Bernhard Nieswandt assumesse la cattedra di Biomedicina Sperimentale I presso l'Ospedale Universitario di Würzburg (UKW), insieme a Guido Stoll (all'epoca responsabile del gruppo di ricerca sull'ictus e la neuroinfiammazione presso il Dipartimento di Neurologia) e ad altri ricercatori ha scoperto che il blocco di GPVI è terapeuticamente efficace in un modello preclinico di ictus ( https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.691279 ). L'inibizione del recettore di superficie ha ridotto significativamente le dimensioni dell'infarto cerebrale, ha migliorato gli esiti neurologici e non ha aumentato il rischio di emorragia intracranica.
Questi risultati hanno posto le basi per lo sviluppo dell'inibitore della GPVI EMA601.
EMA601 è un inibitore GPVI molto potente
"Il nostro inibitore della GPVI EMA601, scoperto a Würzburg, mostra un'efficacia significativa", afferma Bernhard Nieswandt. Secondo lui, EMA601 è un inibitore GPVI molto potente e ha quindi il potenziale per offrire vantaggi clinici.
Nel novembre 2024, Nieswandt e il suo team - insieme a scienziati dell'EMFRET e dell'Ospedale Universitario di Würzburg - hanno dimostrato ciò attraverso una combinazione di test biochimici, saggi basati su cellule e modelli animali, pubblicati sull'European Heart Journal ( https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae482 ). "Siamo riusciti a dimostrare, in primo luogo, che EMA601 inibisce selettivamente la segnalazione di GPVI senza interrompere il sistema di coagulazione. In secondo luogo, il blocco della GPVI ha impedito la formazione di coaguli patologici in un modello murino. Infine, il blocco della GPVI ha ridotto non solo la trombosi ma anche il danno tissutale provocato dall'infiammazione in seguito all'ischemia".
L'infiammazione trombotica: una forza trainante della crescita dell'infarto anche dopo una ricanalizzazione riuscita di occlusioni di vasi di grandi dimensioni
Nonostante i notevoli progressi - dall'introduzione della trombolisi endovenosa in Europa nel 1995 da parte di Boehringer Ingelheim, che scioglie i coaguli di sangue farmacologicamente, alla rimozione endovascolare dei coaguli da parte della neuroradiologia interventistica circa 20 anni dopo - la terapia dell'ictus rimane limitata. In circa la metà dei pazienti ricanalizzati con successo, il solo ripristino del flusso sanguigno non è sufficiente per ottenere buoni risultati funzionali. Il problema di fondo è la cosiddetta trombo-infiammazione, un termine che è stato ampiamente coniato a Würzburg. "Negli studi sugli animali, siamo riusciti a dimostrare che un processo infiammatorio - la trombo-infiammazione - si innesca nelle aree cerebrali ipoperfuse a valle non appena inizia l'occlusione dei vasi. Questo processo rimane attivo nonostante la ricanalizzazione e permette agli infarti di continuare a crescere", spiega il professor Guido Stoll.
"In questo contesto, EMA601 può essere promettente come terapia aggiuntiva alla trombolisi o alla trombectomia, poiché è stato in grado di inibire l'ulteriore crescita dell'infarto dopo la ricanalizzazione in modelli murini GPVI umanizzati", commenta Stoll.
Un importante vantaggio di EMA601 è il basso rischio di sanguinamento dimostrato negli studi preclinici: EMA601 non sembra compromettere la normale coagulazione del sangue, un aspetto particolarmente critico nell'ictus acuto, dove possono verificarsi emorragie intracraniche potenzialmente letali.
Accordo di cooperazione e licenza per lo sviluppo preclinico di un composto potenzialmente primo nella categoria
Questi potenziali vantaggi hanno convinto Boehringer Ingelheim. L'azienda farmaceutica ha firmato un accordo di cooperazione e licenza con EMFRET con l'obiettivo di portare avanti insieme l'ulteriore sviluppo preclinico del nuovo composto EMA601, gettando così le basi per la sua sperimentazione clinica. In caso di successo, l'anticorpo sviluppato a Würzburg potrebbe diventare un composto unico nel suo genere, potenzialmente in grado di trasformare la terapia antitrombotica e anti-infiammatoria.
"Boehringer Ingelheim ha plasmato la cura dell'ictus acuto per decenni", afferma Søren Tullin, Vicepresidente Senior e Responsabile Globale della Ricerca sulle Malattie Cardiometaboliche di Boehringer Ingelheim. "Questa collaborazione rappresenta un passo importante verso l'ampliamento dello spettro terapeutico per l'ictus e riflette l'impegno condiviso dei partner per ottenere progressi significativi per i pazienti di tutto il mondo."
L'ictus rimane una delle cause più comuni di morte e disabilità: Ogni anno si verificano circa 11,9 milioni di nuovi casi e 93,8 milioni di persone vivono con conseguenze a lungo termine. A causa dell'invecchiamento e della crescita demografica, si prevede che l'onere globale dell'ictus continuerà ad aumentare.
"Queste cifre sottolineano la necessità di nuovi approcci terapeutici che migliorino ulteriormente i risultati nelle cure acute. Sono quindi particolarmente soddisfatto di questa collaborazione con sede in Germania, che mette insieme l'eccellente ricerca di base sui meccanismi trombo-infiammatori dell'Ospedale Universitario di Würzburg, la forza innovativa di una startup biotecnologica regionale e la vasta esperienza di Boehringer Ingelheim nello sviluppo clinico e nella traslazione", afferma il Professor Matthias Frosch. Il Preside della Facoltà di Medicina dell'Università di Würzburg si congratula con tutte le persone coinvolte in questa importante pietra miliare nello sviluppo di EMA601".
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
Pubblicazione originale
Bernhard Nieswandt, Valerie Schulte, Wolfgang Bergmeier, Rabée Mokhtari-Nejad, Kirsten Rackebrandt, Jean-Pierre Cazenave, Philippe Ohlmann, Christian Gachet, Hubert Zirngibl; "Long-Term Antithrombotic Protection by in Vivo Depletion of Platelet Glycoprotein VI in Mice"; The Journal of Experimental Medicine, Volume 193, 2001-2-12
Christoph Kleinschnitz, Miroslava Pozgajova, Mirko Pham, Martin Bendszus, Bernhard Nieswandt, Guido Stoll; "Targeting Platelets in Acute Experimental Stroke"; Circulation, Volume 115
Stefano Navarro, Ivan Talucci, Vanessa Göb, Stefanie Hartmann, Sarah Beck, Valerie Orth, Guido Stoll, Hans M Maric, David Stegner, Bernhard Nieswandt; "The humanized platelet glycoprotein VI Fab inhibitor EMA601 protects from arterial thrombosis and ischaemic stroke in mice"; European Heart Journal, Volume 45, 2024-8-16
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