O hack de gordura protege contra a morte celular
As descobertas poderão abrir novas vias para terapias contra o cancro e para o tratamento de doenças relacionadas com a idade
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Em resposta ao stress ou a danos, as células entram em senescência e deixam de se dividir. No entanto, se as células senescentes se acumularem nos tecidos a longo prazo, ocorre uma inflamação crónica e o risco de cancro aumenta. Os investigadores do Centro Alemão de Investigação do Cancro (DKFZ) descobriram agora um mecanismo até agora desconhecido através do qual as células senescentes se protegem do stress oxidativo e de uma forma específica de morte celular conhecida como ferroptose. A longo prazo, estas descobertas poderão abrir novas vias para terapias contra o cancro e para o tratamento de doenças relacionadas com a idade.
A senescência ocorre quando as células respondem ao stress ou a alterações nocivas e interrompem permanentemente o seu crescimento. Este processo é considerado um mecanismo de proteção contra o cancro. As células que, por exemplo, transportam um oncogene permanentemente ativado por mutações são efetivamente "congeladas" antes de poderem proliferar descontroladamente - um programa de emergência biológico. No entanto, surgem problemas quando as células senescentes se acumulam nos tecidos, onde promovem uma inflamação crónica, facilitando assim o desenvolvimento de tumores. Por isso, os cientistas estão a procurar formas de eliminar as células senescentes antes que possam causar danos.
A equipa de investigação liderada por Almut Schulze investigou, utilizando células do tecido conjuntivo, a forma como o metabolismo das células senescentes se altera quando induzido pela mutação do oncogene BRAFV600E. A mutação BRAFV600E é comum, por exemplo, nos melanomas. As experiências revelaram que as células produzem grandes quantidades de triglicéridos - ou seja, gorduras de armazenamento - e armazenam-nas em pequenas gotículas de lípidos.
Esta redistribuição das gorduras tem consequências de grande alcance: os ácidos gordos polinsaturados, particularmente sensíveis, são retirados das membranas celulares e incorporados nas gorduras armazenadas. Isto torna as membranas celulares mais resistentes aos danos oxidativos. As células protegem-se assim da ferroptose, uma forma de morte celular programada desencadeada pela oxidação dos lípidos.
Os investigadores identificaram a enzima metabólica DGAT1 como um fator-chave central deste mecanismo de proteção. Quando a bloquearam, os ácidos gordos sensíveis voltaram em maior quantidade para as membranas celulares - e as células senescentes perderam a sua resistência à ferroptose.
Além disso, a alteração do metabolismo lipídico parece também influenciar a resposta inflamatória das células. As células senescentes produziram níveis aumentados das chamadas oxilipinas - mensageiros lipídicos inflamatórios. A combinação da inibição da DGAT1 com o bloqueio da produção de oxilipinas restabeleceu totalmente a sensibilidade das células à ferroptose.
"Os resultados fornecem-nos novos conhecimentos sobre a biologia das células senescentes", afirma Almut Schulze, líder do estudo. "Mostram como o metabolismo dos lípidos, os processos inflamatórios e a sobrevivência das células estão intimamente ligados". Os investigadores vêem este trabalho como uma base para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas a longo prazo, capazes de eliminar especificamente as células senescentes. Esta seria uma opção não só para o tratamento do cancro, mas potencialmente também para as doenças relacionadas com a idade.
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