Una SAGA de inestabilidad: sin andamio, un factor clave de la leucemia infantil se desmorona
Un ataque indirecto a la proteína de la leucemia detiene el crecimiento de las células cancerosas
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Investigadores del grupo Seruggia del Instituto de Investigación Oncológica Infantil Santa Ana (CCRI Santa Ana) y del Centro de Investigación en Medicina Molecular CeMM han descubierto una nueva forma de combatir las células de leucemia mieloide aguda (LMA) infantil: En lugar de atacar directamente la proteína KAT2A -que puede ser compensada por otra proteína estrechamente relacionada-, los científicos desestabilizaron su andamiaje en el llamado complejo SAGA. Este método indirecto provoca la ruptura de KAT2A, lo que detiene la proliferación de las células de la LMA. Este método, publicado en Nature Communications, podría allanar el camino hacia nuevos tratamientos para niños con leucemia.
La leucemia mieloide aguda (LMA) es uno de los cánceres sanguíneos pediátricos más agresivos. La supervivencia ha mejorado notablemente en las últimas décadas, pero las recaídas siguen siendo un reto determinante: la mayoría se producen en el año siguiente al diagnóstico, y la supervivencia a largo plazo tras la recaída sigue siendo escasa. Esto ha intensificado la búsqueda de nuevas terapias que no se limiten a atacar frontalmente a las células leucémicas, sino que exploten las debilidades moleculares ocultas de las que dependen.
Las terapias capaces de regular la expresión génica de las células cancerosas encierran un gran potencial terapéutico. Sin embargo, esto supone un reto porque los mecanismos reguladores suelen ser redundantes y pueden adaptarse y compensarse rápidamente para mantener la supervivencia celular.
KAT2A -una enzima que regula las regiones de control del ADN para promover la activación génica- se ha considerado durante mucho tiempo un punto débil en las células de la LMA. Sin embargo, cuando se elimina KAT2A, una proteína similar llamada KAT2B puede asumir sus funciones, lo que hace que esta vulnerabilidad sea sorprendentemente resistente. Para superar este reto, los investigadores del laboratorio de Seruggia se propusieron desarrollar mecanismos indirectos para atacar a KAT2A desde un ángulo diferente.
Un efecto dominó molecular
Para regular la expresión génica, KAT2A no trabaja sola. Forma parte de SAGA, un gran complejo compuesto por una veintena de proteínas diferentes con diversas funciones reguladoras de los genes. Algunas proteínas actúan directamente sobre el ADN, mientras que otras proporcionan apoyo estructural.
La eliminación de una de estas proteínas desencadenó un efecto dominó que hizo que todo el "complejo SAGA se desmoronara". Sin este apoyo, KAT2A ya no podía desempeñar sus funciones, frenando eficazmente el crecimiento de las células de la LMA". Es importante señalar que, dado que este enfoque se dirige al andamiaje SAGA en lugar de a la propia KAT2A, KAT2B no puede compensar, ya que también requiere un complejo SAGA intacto. Esta solución permite a los investigadores, por primera vez, reducir eficazmente la actividad de KAT2A en células de LMA.
Un doble enfoque para eliminar KAT2A
Sorprendentemente, la desestabilización del complejo SAGA no sólo impidió que KAT2A actuara sobre el ADN. Sin su andamiaje, las proteínas KAT2A libres fueron rápidamente degradadas por el sistema de control de calidad de la célula, que elimina las proteínas no integradas correctamente en complejos para evitar daños celulares. En dos modelos celulares de leucemia, las proteínas KAT2A libres se eliminaron en 24 horas, lo que redujo aún más su actividad.
Este estudio demuestra que dirigirse a complejos multiproteicos, en lugar de a proteínas individuales, podría ofrecer una estrategia prometedora para la terapia de la leucemia, explica Davide Seruggia, autor correspondiente del estudio. "Nuestro enfoque no sólo ilustra cómo las células eliminan normalmente la forma solitaria de KAT2A, sino que también sugiere otros componentes del complejo SAGA como posibles dianas de terapia en diferentes tipos de leucemia. Además, dirigirse a proteínas estructurales críticas en otros complejos proteicos podría tener efectos similares, y podría ayudar a desarrollar enfoques terapéuticos novedosos para diferentes tipos de cáncer."
Estos resultados ponen de relieve el potencial terapéutico de este enfoque indirecto: El colapso de los andamiajes proteínicos clave puede poner al descubierto las vulnerabilidades del cáncer y allanar el camino para nuevos tratamientos de la leucemia pediátrica.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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