Nouvelle approche de l'insuffisance cardiaque : des chercheurs de Göttingen découvrent un "interrupteur" génétique
CRISPR réactive les mécanismes de défense de l'organisme sans modifier les gènes
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En cas d'insuffisance cardiaque, le cœur ne peut plus fournir suffisamment de sang à l'organisme. Cette affection se développe souvent sur plusieurs années, par exemple en raison d'une hypertension artérielle ou d'une autre sollicitation à long terme du muscle cardiaque. Dans un premier temps, le cœur tente de compenser cette charge de travail supplémentaire en travaillant plus fort, ce qui le fait grossir. Toutefois, à long terme, cette adaptation entraîne des modifications structurelles du tissu cardiaque et la fonction de pompage du cœur se détériore progressivement. Jusqu'à présent, les processus qui se produisent dans le muscle cardiaque au cours de ce processus et qui peuvent être spécifiquement ciblés en vue d'un traitement n'étaient pas clairs.
Laura Zelarayán, chef du groupe de recherche "Pharmacologie du développement" au Département de pharmacologie et de toxicologie de l'UMG et auteur correspondant, Dr. Eric Schoger et Rosa Kim, premiers auteurs de l'étude (de gauche à droite).
umg/frank stefan kimmel, umg/samer al mhethawi, privat
Une équipe de recherche dirigée par le professeur Laura Zelarayán, chef du groupe de recherche "Pharmacologie du développement" au département de pharmacologie et de toxicologie du centre médical universitaire de Göttingen (UMG), en collaboration avec le docteur Eric Schoger, ancien postdoctorant, et Rosa Kim, doctorante, a découvert que la protéine KLF15 joue un rôle régulateur essentiel dans le muscle cardiaque et perd considérablement de son activité en cas d'insuffisance cardiaque. Parallèlement, les chercheurs ont mis au point une approche permettant de réactiver spécifiquement ce mécanisme.
Commutateur génétique
Dans un cœur sain, les cellules du muscle cardiaque fonctionnent efficacement : elles produisent de l'énergie et se contractent de manière rythmée pour pomper le sang dans tout le corps. Toutefois, en cas de stress prolongé, cet équilibre est rompu. Certains gènes sont régulés différemment que dans un état sain. Les gènes importants pour la stabilité du métabolisme énergétique deviennent moins actifs. Dans le même temps, des programmes sont activés, qui sont par ailleurs principalement connus de la phase de développement précoce du cœur. Ce processus est appelé "reprogrammation pathologique" et contribue de manière significative à la détérioration de la fonction cardiaque.
Les chercheurs de Göttingen ont pu montrer qu'un "interrupteur" génétique important joue un rôle central dans ce processus : le facteur de transcription KLF15. Les facteurs de transcription sont des protéines qui déterminent, dans le noyau cellulaire, quels gènes sont actifs et lesquels ne le sont pas. En utilisant des analyses modernes de cellules uniques, les chercheurs ont découvert que l'activité de KLF15 diminue de manière significative dans les cellules musculaires cardiaques malades. Ce phénomène déséquilibre des processus de régulation génétique essentiels.
Une intervention précise grâce au génie génétique moderne
Au lieu de remplacer artificiellement la protéine manquante, l'équipe a adopté une approche différente : À l'aide d'une variante spécialisée de la technologie CRISPR, elle a réactivé spécifiquement le gène KLF15 de l'organisme dans les cellules du muscle cardiaque.
"Cette méthode, appelée activation CRISPR, ne modifie pas le matériel génétique. Elle garantit plutôt qu'un commutateur génétique naturel est réactivé de manière appropriée", explique le professeur Zelarayán, auteur principal de l'étude.
Dans un modèle animal où le cœur était soumis à des contraintes constantes, un effet protecteur évident a été observé. Les animaux dont le KLF15 a été réactivé ont développé une hypertrophie cardiaque moins grave, leur fonction de pompage est restée plus stable et ils ont survécu plus longtemps que les animaux témoins non traités. Cette approche démontre que la fonction cardiaque peut être stabilisée par l'activation ciblée des mécanismes de protection de l'organisme.
Moins de cicatrices dans le cœur
"L'effet ne se limite pas aux cellules du muscle cardiaque elles-mêmes. Les cellules du tissu conjonctif du cœur, appelées fibroblastes, réagissent également de manière positive", explique le professeur Zelarayán. Les fibroblastes jouent un rôle clé dans la formation du tissu cicatriciel, qui altère davantage la fonction cardiaque. La réactivation de KLF15 a entraîné une augmentation de la production d'une protéine de signalisation protectrice appelée AZGP1. Cette protéine inhibe l'activation des fibroblastes et peut donc réduire la formation de tissu cicatriciel pathologique dans le cœur.
D'autres études menées sur des tissus cardiaques humains ont confirmé l'importance de ces résultats. Dans des échantillons prélevés sur des patients souffrant de diverses formes de maladies du muscle cardiaque, les niveaux de KLF15 étaient significativement réduits. L'étude démontre donc pour la première fois qu'un mécanisme de régulation génétique perturbé dans le cœur peut être normalisé de manière spécifique, avec des effets positifs sur la structure et la fonction de l'organe.
"À long terme, cette approche pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement de l'insuffisance cardiaque et pourrait également être appliquée à d'autres cibles moléculaires, en particulier dans les maladies qui ne sont pas causées par des mutations génétiques individuelles mais par le dérèglement de programmes génétiques entiers", déclare le professeur Zelarayán.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Eric Schoger, Rosa Kim, Federico Bleckwedel, Tomás M. Peralta, Laura Priesmeier, Janek A. Fischer, Laura Stengel, Cheila Rocha, Gabriela L. Santos, ... Katrin Streckfuss-Bömeke, Mario G. Pavez-Giani, Shirin Doroudgar, Samuel Sossalla, Laura C. Zelarayán; "Enhancing KLF15 activity in cardiomyocytes: a novel approach to prevent pathological reprogramming and fibrosis via nuclease-deficient dCas9VPR"; Signal Transduction and Targeted Therapy, Volume 11, 2026-3-3
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