Cientistas concebem moléculas "ao contrário" para acelerar a descoberta

Mas, tendo em conta os biliões e biliões de pequenas moléculas potenciais, encontrar a combinação certa para remediar uma doença ou fazer avançar a tecnologia é um desafio - uma procura de agulha no palheiro que pode demorar décadas.

Nos últimos anos, as ferramentas de IA têm ajudado a encurtar este processo. Os modelos de IA generativa podem propor estruturas moleculares orientadas pelas propriedades dos alvos, comprimindo em horas de computação o que antes levava anos de tentativa e erro.

Uma equipa de investigadores desenvolveu agora um novo método que faz avançar ainda mais esta capacidade. O método, PropMolFlow (Property-guided Molecular Flow), pode gerar candidatos moleculares cerca de 10 vezes mais depressa do que os métodos existentes - e sem comprometer a exatidão ou a validade química dos resultados.

Liderada por cientistas da Universidade da Florida e da Universidade de Nova Iorque, a descoberta é descrita na revista Nature Computational Science.

"Durante a maior parte da história científica, a descoberta de materiais precedeu muitas vezes a compreensão - os compostos úteis eram encontrados por acidente e depois os cientistas descobriam porque é que funcionavam", afirma Stefano Martiniani, professor assistente de física, química, matemática e ciências neurológicas na NYU e autor do artigo. "A IA generativa oferece a possibilidade de inverter esta situação: especificar as propriedades e depois encontrar as estruturas. O PropMolFlow representa mais um passo para tornar essa visão prática".

"Para um campo em que a velocidade computacional se traduz diretamente na velocidade de descoberta, isto representa um avanço significativo", acrescenta Mingjie Liu, professor assistente no Departamento de Química da Universidade da Florida e um dos autores do artigo. "O trabalho não substitui o que veio antes dele, mas demonstra que a próxima geração de geradores moleculares pode ser substancialmente mais rápida, mantendo a precisão que torna essas ferramentas úteis."

Desenhar moléculas para trás

Os autores do artigo, que também incluem investigadores da Universidade de Minnesota e da Universidade Brigham Young, referem que a conceção de moléculas é fundamentalmente um "problema inverso".

"Os químicos normalmente não querem 'uma molécula'", explica Martiniani. "Em vez disso, querem uma molécula que faça algo específico - que interaja fortemente com a luz para aplicações ópticas ou que possua uma estrutura eletrónica específica que determine a forma como absorve energia ou conduz eletricidade".

Os avanços na IA tornaram possível este tipo de conceção orientada. A descoberta tradicional de medicamentos e materiais começa normalmente a partir do que já é conhecido - ajustando compostos existentes ou pesquisando em catálogos de moléculas que já foram sintetizadas. Em vez disso, a IA generativa pode inventar estruturas inteiramente novas a partir do zero, explorando possibilidades químicas que ninguém considerou antes.

Esta capacidade desenvolveu-se rapidamente desde 2022, quando os investigadores mostraram pela primeira vez que o mesmo tipo de IA que alimenta os geradores de imagens como o DALL-E podia ser adaptado para criar estruturas moleculares tridimensionais. Cada método sucessivo melhorou a exatidão da definição de propriedades, a validade química das estruturas geradas ou a velocidade de geração.

O PropMolFlow avança os três simultaneamente, utilizando um algoritmo inovador que encontra caminhos mais diretos do ruído aleatório para estruturas moleculares válidas. O resultado: cerca de 100 passos computacionais onde os métodos anteriores necessitavam de 1.000.

Precisão sem atalhos

Os investigadores reconheceram que a velocidade é inútil se as moléculas geradas forem quimicamente absurdas ou não tiverem as propriedades pretendidas - as caraterísticas desejadas para satisfazer uma necessidade específica - pelo que testaram a precisão do PropMolFlow comparando-o com outros modelos.

Assim, descobriram que o método superava consistentemente os modelos de base em termos de validade estrutural: gerava moléculas com padrões de ligação corretos e geometrias adequadas em mais de 90% das vezes.

"Isto é importante porque muitas abordagens anteriores produziram estruturas que pareciam superficialmente plausíveis mas que violavam as regras químicas básicas", afirma Martiniani.

Da mesma forma, o PropMolFlow podia apresentar as propriedades moleculares que os cientistas procuravam, com uma precisão competitiva ou superior em várias propriedades moleculares, quando comparado com as melhores abordagens existentes - ao mesmo tempo que calculava muito mais rapidamente.

Verificar o trabalho de casa da IA

Uma preocupação fundamental com o desenho molecular baseado em IA é a avaliação.

"Se uma rede neural gera uma molécula e outra rede neural prevê as suas propriedades, ambos os sistemas podem partilhar pontos cegos semelhantes, porque estão a retirar do mesmo reservatório de informação - a IA está então a avaliar o seu próprio trabalho de casa", observa Martiniani.

A equipa do PropMolFlow abordou esta preocupação validando as moléculas geradas utilizando a teoria funcional da densidade, um método de química quântica baseado na física que calcula as propriedades moleculares a partir dos primeiros princípios - independentemente de qualquer modelo de aprendizagem automática.

Para a maioria das propriedades, as previsões da rede neural seguiram efetivamente os cálculos baseados na física, confirmando que uma avaliação mais rápida baseada na IA é estatisticamente fiável.

"Este tipo de validação fornece a credibilidade necessária para que as moléculas geradas sejam levadas a sério em aplicações reais", afirma Liu.

O que isto permite

A combinação de velocidade e precisão que o PropMolFlow demonstra tem implicações práticas para a descoberta molecular, concluem os autores.

"Com a capacidade de gerar milhares de candidatos quimicamente válidos e orientados para as propriedades em minutos, em vez de horas, os investigadores podem iterar mais rapidamente: gerar candidatos, filtrar computacionalmente, validar os melhores com a física ou experiências e fornecer resultados para melhorar a ronda seguinte", explica Martiniani.

"Os medicamentos reais e os materiais avançados são normalmente maiores e mais complexos do que as moléculas que explorámos - e alargar estas abordagens a sistemas maiores continua a ser um desafio ativo", reconhece Liu. "Mas os princípios traduzem-se e o tratamento cuidadoso da incorporação de propriedades e da validação baseada na física fornece um modelo para aplicações mais ambiciosas."