Wissenschaftler entwerfen Moleküle "rückwärts", um die Entdeckung zu beschleunigen
Bahnbrechende Methode bietet Potenzial für die schnellere Entwicklung von Arzneimitteln, Materialien und neuen Technologien
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Jedes Medikament in Ihrem Arzneischrank, jedes Material in der Batterie Ihres Telefons und praktisch jede Verbindung, die das moderne Leben ausmacht, begann als molekulare Vermutung. Wissenschaftler stellten die Hypothese auf, dass eine bestimmte Anordnung von Atomen etwas Nützliches bewirken könnte - eine bakterielle Infektion abtöten, elektrische Ladung speichern oder Sonnenlicht effizient absorbieren.
Doch angesichts der Milliarden und Abermilliarden potenzieller kleiner Moleküle ist es eine Herausforderung, die richtige Kombination zu finden, um ein Leiden zu heilen oder die Technologie voranzubringen - eine Suche wie eine Nadel im Heuhaufen, die Jahrzehnte dauern kann.
In den letzten Jahren haben KI-Tools dazu beigetragen, diesen Prozess zu verkürzen. Generative KI-Modelle können molekulare Strukturen vorschlagen, die sich an den Eigenschaften des Zielobjekts orientieren, und so das, was früher Jahre des Ausprobierens erforderte, auf Stunden der Berechnung komprimieren.
Ein Forscherteam hat nun eine neue Methode entwickelt, die diese Fähigkeit noch weiter verbessert. Die Methode, PropMolFlow (Property-guided Molecular Flow), kann Molekülkandidaten etwa zehnmal schneller generieren als bisherige Methoden - und das ohne Beeinträchtigung der Genauigkeit oder chemischen Gültigkeit der Ergebnisse.
Der Durchbruch wurde von Wissenschaftlern der University of Florida und der New York University geleitet und in der Zeitschrift Nature Computational Science beschrieben.
"Während des größten Teils der Wissenschaftsgeschichte ging die Entdeckung von Stoffen oft dem Verständnis voraus - nützliche Verbindungen wurden zufällig gefunden, dann fanden Wissenschaftler heraus, warum sie funktionierten", sagt Stefano Martiniani, Assistenzprofessor für Physik, Chemie, Mathematik und Neurowissenschaften an der New York University und einer der Autoren des Artikels. "Die generative KI bietet die Möglichkeit, dies umzukehren: die Eigenschaften angeben, dann die Strukturen finden. PropMolFlow ist ein weiterer Schritt, um diese Vision in die Praxis umzusetzen."
"In einem Bereich, in dem die Geschwindigkeit der Berechnungen direkt mit der Geschwindigkeit der Entdeckungen gleichzusetzen ist, stellt dies einen bedeutenden Fortschritt dar", fügt Mingjie Liu, Assistenzprofessorin an der Fakultät für Chemie der Universität Florida und eine der Autorinnen der Studie, hinzu. "Die Arbeit ersetzt nicht das, was vorher da war, sondern zeigt, dass die nächste Generation von Molekülgeneratoren wesentlich schneller sein kann, ohne die Genauigkeit zu verlieren, die diese Werkzeuge so nützlich macht.
Moleküle rückwärts entwerfen
Die Autoren der Studie, zu denen auch Forscher der University of Minnesota und der Brigham Young University gehören, weisen darauf hin, dass der Entwurf von Molekülen im Grunde ein "umgekehrtes Problem" ist.
"Chemiker wollen normalerweise nicht 'ein Molekül'", erklärt Martiniani. "Stattdessen wollen sie ein Molekül, das etwas Bestimmtes tut - eine starke Wechselwirkung mit Licht für optische Anwendungen oder eine bestimmte elektronische Struktur, die bestimmt, wie es Energie absorbiert oder Strom leitet."
Fortschritte in der künstlichen Intelligenz haben diese Art von gezieltem Design möglich gemacht. Die herkömmliche Entdeckung von Medikamenten und Materialien geht in der Regel von dem aus, was bereits bekannt ist - die Optimierung bestehender Verbindungen oder die Suche in Katalogen von bereits synthetisierten Molekülen. Generative KI kann stattdessen völlig neue Strukturen von Grund auf erfinden und chemische Möglichkeiten erforschen, die niemand zuvor in Betracht gezogen hat.
Diese Fähigkeit hat sich seit 2022 rasant entwickelt, als Forscher zum ersten Mal zeigten, dass dieselbe Art von KI, die Bildgeneratoren wie DALL-E antreibt, auch zur Erstellung dreidimensionaler Molekularstrukturen eingesetzt werden kann. Jede nachfolgende Methode hat die Genauigkeit der Eigenschaftsbestimmung, die chemische Gültigkeit der erzeugten Strukturen oder die Geschwindigkeit der Erzeugung verbessert.
PropMolFlow verbessert alle drei gleichzeitig, indem es einen innovativen Algorithmus verwendet, der direktere Wege vom zufälligen Rauschen zu gültigen Molekularstrukturen findet. Das Ergebnis: etwa 100 Rechenschritte, für die frühere Methoden 1.000 benötigten.
Genauigkeit ohne Abkürzungen
Die Forscher erkannten, dass Schnelligkeit nutzlos ist, wenn die erzeugten Moleküle chemisch unsinnig sind oder ihre Zieleigenschaften - die gewünschten Merkmale zur Erfüllung eines bestimmten Bedarfs - verfehlen, und testeten daher die Genauigkeit von PropMolFlow, indem sie es mit anderen Modellen verglichen.
Dabei stellten sie fest, dass die Methode die Basismodelle in Bezug auf die strukturelle Gültigkeit durchweg übertraf: In mehr als 90 Prozent der Fälle wurden Moleküle mit korrekten Bindungsmustern und geeigneten Geometrien erzeugt.
"Das ist wichtig, weil viele frühere Ansätze Strukturen erzeugten, die oberflächlich betrachtet plausibel aussahen, aber grundlegende chemische Regeln verletzten", sagt Martiniani.
In ähnlicher Weise konnte PropMolFlow die von den Wissenschaftlern gesuchten molekularen Eigenschaften wiedergeben, und zwar mit einer im Vergleich zu den besten bestehenden Ansätzen konkurrenzfähigen oder überlegenen Genauigkeit bei mehreren molekularen Eigenschaften - und das bei einer wesentlich schnelleren Rechenzeit.
Überprüfung der Hausaufgaben der KI
Ein grundlegendes Problem beim KI-basierten Moleküldesign ist die Bewertung.
"Wenn ein neuronales Netz ein Molekül erzeugt und ein anderes neuronales Netz dessen Eigenschaften vorhersagt, können beide Systeme ähnliche blinde Flecken haben, weil sie aus demselben Informationsreservoir schöpfen - die KI bewertet dann ihre eigenen Hausaufgaben", bemerkt Martiniani.
Das PropMolFlow-Team begegnete diesem Problem, indem es die generierten Moleküle mit Hilfe der Dichtefunktionaltheorie validierte, einer auf der Physik basierenden quantenchemischen Methode, die molekulare Eigenschaften aus ersten Prinzipien berechnet - unabhängig von einem maschinellen Lernmodell.
Bei den meisten Eigenschaften stimmten die Vorhersagen des neuronalen Netzes mit den physikalischen Berechnungen überein, was bestätigt, dass die schnellere KI-basierte Bewertung statistisch zuverlässig ist.
"Diese Art der Validierung bietet die Glaubwürdigkeit, die erforderlich ist, damit die generierten Moleküle für reale Anwendungen ernst genommen werden", sagt Liu.
Was dies ermöglicht
Die Kombination aus Geschwindigkeit und Genauigkeit, die PropMolFlow demonstriert, hat praktische Auswirkungen auf die Entdeckung von Molekülen, schlussfolgern die Autoren.
"Mit der Fähigkeit, Tausende von chemisch gültigen, auf Eigenschaften ausgerichteten Kandidaten in Minuten statt Stunden zu generieren, können Forscher schneller iterieren: Kandidaten generieren, rechnerisch filtern, die besten mit physikalischen Methoden oder Experimenten validieren und die Ergebnisse zurückführen, um die nächste Runde zu verbessern", erklärt Martiniani.
"Echte Medikamente und fortschrittliche Materialien sind in der Regel größer und komplexer als die Moleküle, die wir erforscht haben, und die Ausweitung dieser Ansätze auf größere Systeme bleibt eine aktive Herausforderung", räumt Liu ein. "Aber die Prinzipien sind übertragbar, und die sorgfältige Behandlung der Einbettung von Eigenschaften und der physikbasierten Validierung bietet eine Vorlage für anspruchsvollere Anwendungen.
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