Un programa adecuado podría convertir las células inmunitarias en asesinas del cáncer
Nuevas formas de superar la resistencia de los tumores
Las células inmunitarias que combaten el cáncer en pacientes con cáncer de pulmón cuyos tumores no responden a las inmunoterapias parecen funcionar con un "programa" diferente que las hace menos eficaces que las células inmunitarias de los pacientes cuyos cánceres responden a estos tratamientos inmunitarios, sugiere un nuevo estudio dirigido por investigadores del Instituto Bloomberg-Kimmel de Inmunoterapia del Cáncer del Centro Kimmel de Johns Hopkins.
Una célula T específica de un tumor se une a una célula tumoral. Las células T secundarias no se unen al tumor.
PNAS Dec. 10, 2002, Copyright (2002) National Academy of Sciences, U.S.A.
Los hallazgos, publicados en la edición del 5 de agosto de Nature, podrían conducir a nuevas formas de superar la resistencia de los tumores a estos tratamientos.
"Las inmunoterapias contra el cáncer son tremendamente prometedoras, pero esta promesa sólo se materializa en una fracción de los pacientes que las reciben", afirma la directora del estudio, la doctora Kellie N. Smith, profesora adjunta de oncología e investigadora del Instituto Bloomberg-Kimmel de Inmunoterapia del Johns Hopkins. "Entender por qué los pacientes responden o no, podría ayudarnos a aumentar estas cifras".
Las inmunoterapias contra el cáncer han ganado adeptos en los últimos años como forma de aprovechar el impulso inherente del sistema inmunitario para eliminar las células malignas del organismo, explica Smith. Un tipo destacado de inmunoterapia, conocido como inhibidores del punto de control, rompe las defensas moleculares que permiten a las células cancerosas hacerse pasar por células sanas, lo que permite a las células inmunitarias conocidas como células T CD8 atacar a las células cancerosas. Diferentes poblaciones de estas células inmunitarias reconocen proteínas aberrantes específicas, lo que les impulsa a eliminar las células malignas, así como las células infectadas por diversos virus.
Aunque los inhibidores de los puntos de control han tenido un enorme éxito en algunos tipos de cáncer -incluso a veces erradicando toda evidencia de la enfermedad-, la proporción de pacientes con estas respuestas espectaculares es relativamente baja. Por ejemplo, sólo una cuarta parte de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) presentan respuestas significativas a estos tratamientos.
Para buscar las diferencias entre los que responden y los que no, Smith y sus colegas recurrieron a los resultados de un estudio anterior sobre inmunoterapia. Recogieron muestras de sangre, de tumor y de tejido sano tomadas de 20 pacientes con CPNM en fase inicial que participaron en el estudio anterior, en el que se probaron los efectos de la administración de inhibidores de puntos de control inmunitarios antes de la cirugía para extirpar los tumores. Nueve de los pacientes tuvieron una respuesta espectacular a los inhibidores de puntos de control, con un 10% o menos de sus tumores originales en el momento de la cirugía. Los otros 11 pacientes no respondieron y tuvieron respuestas significativamente menores o ninguna respuesta.
Tras aislar las células T CD8 de cada una de estas muestras, los investigadores utilizaron una tecnología desarrollada en el Johns Hopkins denominada MANAFEST (Mutation Associated NeoAntigen Functional Expansion of Specific T cells) para buscar específicamente aquellas células que reconocen las proteínas producidas por mutaciones cancerosas (conocidas como neoantígenos asociados a mutaciones, o MANA), la gripe o Epstein-Barr, el virus que causa la mononucleosis infecciosa. A continuación, analizaron estas células mediante una técnica comercialmente disponible denominada transcriptómica unicelular para ver qué genes estaban produciendo activamente proteínas en las células individuales, es decir, el "programa" con el que funcionan estas células.
Los investigadores descubrieron que tanto los que respondían como los que no respondían tenían ejércitos de células T CD8 de tamaño similar en sus tumores, con un número similar de células en ambas poblaciones que respondían a MANA, la gripe y Epstein-Barr. Sin embargo, cuando compararon los programas transcripcionales entre los que respondían y los que no respondían, encontraron marcadas diferencias. Las células T CD8 orientadas a MANA de los respondedores mostraron menos marcadores de agotamiento que las de los no respondedores, explica Smith. Las células CD8 de los respondedores estaban listas para luchar cuando se exponían a las proteínas del tumor y producían menos proteínas que inhibían su actividad, dice. En un paciente que mostró una respuesta completa a los inhibidores de puntos de control -sin evidencia de cáncer activo en el momento de la cirugía-, las células T CD8 orientadas a MANA se habían reprogramado completamente para servir como asesinos eficaces del cáncer. En cambio, las células T CD8 orientadas a MANA de los no respondedores eran lentas y producían muchas más proteínas inhibidoras.
Las células T CD8 orientadas a MANA, a la gripe o a Epstein-Barr, tanto de los que respondieron como de los que no respondieron, presentaban también diferencias significativas en su programación. Las células orientadas a MANA tendían a activarse de forma incompleta en comparación con los otros tipos de células T CD8. Las células orientadas a MANA también respondían significativamente menos a la interleucina-7, una molécula que prepara a las células inmunitarias para la lucha, en comparación con las células orientadas a la gripe.
En conjunto, dice Smith, estos hallazgos sugieren numerosas diferencias en las células orientadas a MANA entre las que responden a los inhibidores de puntos de control y las que no responden, que podrían servir como objetivos farmacológicos para hacer que las células T CD8 de las que no responden actúen más como las de las que responden, tanto para el CPNM como para una amplia gama de otros tipos de cáncer.
"Aprendiendo a reprogramar estas células inmunitarias, algún día podríamos facilitar la supervivencia sin enfermedad de más personas con cáncer", dice Smith. Añade que "un hallazgo importante e interesante fue que las personas que no respondían tenían células que reconocían el tumor. Así que hay "esperanza" para desarrollar tratamientos para los pacientes que no responden a la inmunoterapia con un solo agente. Sólo tenemos que encontrar la diana adecuada para activar estas células y ayudarlas a hacer lo que están hechas para hacer".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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