Descifrado: cómo se protegen las células cancerosas del sistema inmunitario

¿Podría suponer esto un cambio en nuestra forma de concebir la terapia del cáncer? Al menos en el laboratorio, las pruebas sugieren que podría ser así. Un equipo internacional de investigación ha logrado descifrar un mecanismo clave que controla el crecimiento de los cánceres de páncreas. Los científicos identificaron un posible mecanismo central por el que las células cancerosas se protegen del ataque del propio sistema inmunitario del organismo. Al bloquear este mecanismo se redujeron drásticamente los tumores en animales de laboratorio.

Una mirada al motor central de la división celular

Los resultados del estudio se publican ahora en Cell. La investigación fue llevada a cabo principalmente por Leonie Uhl, Amel Aziba y Sinah Löbbert, junto con otros colaboradores de la Universidad de Würzburg (JMU), el Instituto Tecnológico de Massachusetts (EE.UU.) y el Hospital Universitario de Würzburg.

El estudio fue dirigido por Martin Eilers, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la JMU, como parte del equipo KOODAC de Cancer Grand Challenges. El proyecto fue financiado en parte por Cancer Research UK, la Children Cancer Free Foundation (Kika) y el Instituto Nacional Francés del Cáncer (INCa) como parte de la iniciativa Cancer Grand Challenges. Además, Martin Eilers recibió una subvención avanzada del Consejo Europeo de Investigación.

En su estudio, los investigadores se centraron en una proteína específica conocida desde hace tiempo en la investigación del cáncer: la oncoproteína MYC. "En muchos tipos de tumores, esta proteína es uno de los motores centrales de la división celular y, por tanto, del crecimiento tumoral descontrolado", explica Martin Eilers. Sin embargo, quedaba por responder una pregunta crucial: ¿Cómo consiguen los tumores con una elevada actividad de MYC eludir las defensas inmunitarias del organismo? Aunque los tumores con MYC crecen muy rápidamente, a menudo permanecen invisibles para el sistema inmunitario.

Una segunda cara del gen del cáncer

La respuesta a esta pregunta la proporciona el estudio recientemente publicado. El descubrimiento clave realizado por el equipo internacional de investigación es que MYC tiene una doble función. Además de su conocido papel de unirse al ADN y activar genes promotores del crecimiento, puede cambiar su función cuando la célula está sometida a estrés. En las condiciones caóticas que prevalecen en los tumores de crecimiento rápido, MYC adopta una nueva función: en lugar de unirse al ADN, se une a moléculas de ARN recién formadas.

Esta unión al ARN tiene consecuencias de gran alcance: varias proteínas MYC forman grupos densos, conocidos como multímeros, que funcionan como condensados moleculares. Estas "gotitas" actúan como puntos de recogida, atrayendo específicamente otras proteínas -en particular el complejo exosómico- y concentrándolas en un solo lugar.

A continuación, el complejo exosómico descompone de forma muy selectiva los productos de desecho celulares, principalmente los llamados híbridos ARN-ADN. Estos son productos defectuosos de la actividad génica y normalmente actúan como una fuerte señal de alarma dentro de la célula, indicando al sistema inmunitario que algo va mal.

Cómo engaña MYC al sistema inmunitario

Aquí es precisamente donde entra en juego la función de camuflaje de MYC. Al organizar la degradación de los híbridos ARN-ADN con la ayuda de complejos exosómicos, elimina las señales de alarma antes de que puedan activar la defensa inmunitaria. Como resultado, la cadena de señalización descendente ni siquiera se pone en marcha. El tumor permanece invisible para las células inmunitarias.

Los investigadores pudieron demostrar que una región de unión al ARN dentro de la proteína MYC es la responsable de este camuflaje. Lo más importante es que esta región no es necesaria para la función promotora del crecimiento de MYC, es decir, su capacidad para unirse al ADN. Ambas funciones -impulsar el crecimiento y engañar al sistema inmunitario- están separadas desde el punto de vista mecánico.

Un ataque dirigido contra el tumor en un modelo animal

El siguiente paso era obvio: las proteínas MYC con una región de unión al ARN modificada genéticamente ya no deberían poder pedir ayuda al exosoma y bloquear la vía de alarma. De hecho, las consecuencias de este descubrimiento fueron dramáticas en los experimentos correspondientes en modelos animales: "Mientras que los tumores de páncreas con MYC normal aumentaron de tamaño 24 veces en 28 días, los tumores con una proteína MYC defectuosa se colapsaron durante el mismo periodo y se redujeron en un 94%, pero sólo si el sistema inmunitario de los animales estaba intacto", afirma Martin Eilers, describiendo el hallazgo clave del estudio.

Perspectivas y potencial terapéutico

Estos resultados abren nuevas y prometedoras vías para el tratamiento del cáncer. Los intentos anteriores de bloquear completamente MYC han resultado difíciles porque la proteína también es importante para las células sanas. El mecanismo recién descubierto ofrece ahora una diana mucho más específica.

"En lugar de desactivar MYC por completo, los futuros fármacos podrían inhibir específicamente sólo su capacidad de unirse al ARN. Esto dejaría intacta su función promotora del crecimiento, pero levantaría el manto de invisibilidad del tumor", explica Eilers. De este modo, el tumor volvería a ser visible y vulnerable al sistema inmunitario.

Sin embargo, el científico advierte de que aún queda mucho camino por recorrer antes de que la terapia correspondiente esté lista para salir al mercado. El siguiente paso es aclarar exactamente cómo se transportan fuera del núcleo celular los híbridos de ARN-ADN estimuladores del sistema inmunitario y cómo influye la unión del ARN de MYC en el entorno inmediato del tumor.

El Dr. David Scott, Director de Cancer Grand Challenges, comentó el estudio: "Cancer Grand Challenges existe para apoyar a equipos internacionales como KOODAC, que están ampliando los límites de lo que sabemos sobre el cáncer. Investigaciones como ésta muestran cómo el descubrimiento de los mecanismos que utilizan los tumores para ocultarse del sistema inmunitario puede abrir nuevas posibilidades, no sólo para los cánceres de adultos, sino también para los cánceres infantiles en los que se centra el equipo KOODAC. Es un ejemplo alentador de cómo la colaboración internacional y la diversidad de conocimientos pueden ayudar a afrontar algunos de los retos más difíciles de la investigación oncológica."