¿Cómo convierte el café las células inmunitarias en combatientes del cáncer?

¿Y si una taza de café pudiera ayudar a tratar el cáncer? Los investigadores del Texas A&M Health Institute of Biosciences and Technology creen que es posible. Combinando la cafeína con el uso de CRISPR -una herramienta de edición genética conocida como repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas-, los científicos están descubriendo nuevos tratamientos para enfermedades de larga duración, como el cáncer y la diabetes, mediante una estrategia conocida como quimiogenética.

Yubin Zhou, catedrático y director del Centro de Investigación Traslacional del Cáncer del Instituto de Biociencias y Tecnología, está especializado en la utilización de herramientas y tecnologías revolucionarias para estudiar la medicina a nivel celular, epigenético y genético. A lo largo de su carrera y de más de 180 publicaciones, ha buscado respuestas a cuestiones médicas utilizando herramientas muy avanzadas como CRISPR y los sistemas de control quimiogenético.

La quimiogenética se refiere a la capacidad de controlar el comportamiento celular mediante la aplicación externa de pequeñas moléculas -a menudo fármacos o compuestos dietéticos- que activan interruptores genéticamente diseñados en el interior de las células. A diferencia de los fármacos tradicionales, que afectan a muchos tejidos, los métodos quimiogenéticos están diseñados para actuar sólo en las células que han sido programadas genéticamente para responder.

Edición genética con un toque especial

La investigación más reciente de Zhou se basa en los conocimientos existentes sobre los "interruptores" genéticos en el interior de las células e introduce un nuevo método quimiogenético que utiliza CRISPR y cafeína. El proceso comienza con la instalación previa de las células. Los genes que codifican el nanocuerpo, su proteína diana correspondiente y la maquinaria CRISPR se suministran mediante métodos de transferencia genética establecidos, lo que permite a las células producir estos componentes por sí mismas. Una vez establecido este marco molecular, el proceso puede controlarse externamente. Cuando una persona consume más tarde una dosis de 20 mg de cafeína (por ejemplo, café, chocolate o refrescos), un nanocuerpo y su correspondiente proteína diana se unen, activando así las modificaciones genéticas impulsadas por CRISPR en el interior de las células.

Este método también permite a los científicos activar las células T, algo que no es posible con otros métodos de edición genética. Las células T actúan como banco de memoria del organismo para infecciones pasadas, almacenando modelos que ayudan a combatir futuras amenazas. La activación manual de estas células podría proporcionar a los investigadores una nueva forma de dirigir el sistema inmunitario contra enfermedades específicas.

Además, el equipo descubrió que ciertos fármacos pueden invertir el proceso haciendo que las proteínas se separen, lo que detiene nuevos cambios genéticos y ofrece aún más control sobre cómo se utiliza el sistema, una característica importante para las terapias quimiogenéticas seguras y reversibles. Por ejemplo, en un entorno terapéutico, los médicos podrían interrumpir temporalmente la actividad modificadora de genes para dar a los pacientes un descanso del estrés o los efectos secundarios relacionados con el tratamiento, y luego volver a activar el sistema cuando las condiciones sean óptimas, lo que permitiría ajustar el control de los genes a lo largo del tiempo en lugar de dejarlo permanentemente activado.

"También se pueden diseñar estas moléculas similares a anticuerpos para que funcionen con sistemas inducibles por rapamicina, de modo que añadiendo un fármaco diferente, como la rapamicina, se consiga el efecto contrario", explica Zhou. "Por ejemplo, si al principio las proteínas A y B están separadas, añadir cafeína las une; por el contrario, si las proteínas A y B empiezan juntas, añadir un fármaco como la rapamicina puede hacer que se disocien".

La rapamicina es un fármaco inmunosupresor ampliamente disponible que se utiliza tradicionalmente como régimen antirrechazo para pacientes con trasplante de órganos. El fármaco impide que los glóbulos blancos ataquen cuerpos extraños. Su asequibilidad y disponibilidad lo convierten en un candidato ideal para aplicaciones como ésta.

Posibilidades futuras

Cuando una proteína nanocuerpo modificada puede activarse con cafeína, se denomina "cafecuerpo". Aprovechando el poder de estos cafebocitos, Zhou afirma que los científicos podrán tratar algún día diversas enfermedades. A largo plazo, cree que será posible diseñar células que permitan a los diabéticos aumentar la producción de insulina con sólo beber una taza de café.

Más allá de la insulina, la tecnología puede adaptarse para controlar otras moléculas importantes, como las que impulsan las células T. En la terapia del cáncer, por ejemplo, los cafebocitos podrían incorporarse a las células T para dar a los médicos un control quimiogenético sobre cuándo, dónde y con qué intensidad ataca el sistema inmunitario a los tumores.

En estudios de laboratorio con modelos animales, Zhou y su equipo han descubierto que la cafeína, así como sus metabolitos -como la teobromina , que abunda en el chocolate o el cacao-, podrían desencadenar la respuesta y permite la edición con CRISPR. Esta forma de tratamiento es accesible, más fácil de controlar y tiene menos efectos secundarios que otros tratamientos, afirmó.

Aunque ya se habían observado antes técnicas de activación similares, ésta permite un control mucho mayor para abrir y cerrar el circuito. Cuando se introduce la cafeína, el equipo dispone de unas horas -o el tiempo de metabolización de la cafeína- para controlar los procesos fisiológicos implicados o la edición de genes. A continuación, puede administrarse rapamicina como señal de parada, impulsando la disociación de proteínas y terminando el proceso. Pocos enfoques existentes ofrecen este nivel de control coordinado de arranque y parada, lo que hace que el método sea especialmente preciso y adecuado tanto para la investigación como para aplicaciones terapéuticas.

"Es bastante modular", afirma Zhou. "Se puede integrar en CRISPR y en células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T), y también si se quiere inducir la expresión de algún gen terapéutico como la insulina u otras cosas, y esto es totalmente sintonizable de una manera controlada con mucha precisión".

Zhou y su equipo esperan avanzar en los estudios preclínicos y explorar más formas de utilizar los caffebodies y CRISPR para tratar una amplia gama de afecciones médicas, acercando las moléculas cotidianas un paso más a convertirse en herramientas para la medicina de precisión.

"Lo que nos entusiasma es la idea de reutilizar fármacos conocidos e incluso ingredientes alimentarios comunes, como la cafeína, para hacer cosas totalmente nuevas", explica Zhou. "En lugar de actuar como terapias, moléculas como la cafeína o la rapamicina pueden servir como señales de control precisas para sofisticadas terapias celulares y génicas. Dado que estos compuestos ya se conocen bien, este enfoque abre una vía práctica hacia la traslación. Nuestra esperanza es que algún día los médicos puedan utilizar entradas sencillas y familiares para ajustar con precisión terapias potentes de forma segura y reversible."