Des médicaments puissants contre la résistance au paludisme
Les nouvelles associations de médicaments s'avèrent sûres, bien tolérées et efficaces
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La plupart des médicaments contre le paludisme sont des thérapies combinées basées sur l'artémisinine, un ingrédient actif dérivé de la plante médicinale Artemisia annua (armoise douce). Le parasite du paludisme Plasmodium falciparum devient de plus en plus résistant à ce type de traitement. De nouvelles combinaisons de médicaments antipaludiques approuvés pourraient apporter une solution. Des chercheurs de l'Institut Bernhard Nocht de médecine tropicale (BNITM) ont testé deux nouvelles combinaisons de médicaments (artésunate/pyronaridine-atovaquone/proguanil et artésunate-fosmidomycine-clindamycine) dans le cadre d'un essai clinique de phase II au Gabon et au Ghana, afin d'en évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité dans les cas de paludisme sans complication. Ces résultats prometteurs ont été récemment publiés dans la revue Lancet Microbe.
Les parasites du genre Plasmodium sont responsables de la maladie tropicale qu'est le paludisme chez l'homme. Chaque année, plus de 200 millions de personnes dans le monde tombent malades du paludisme, la plupart d'entre elles en Afrique subsaharienne. Le parasite Plasmodium falciparum est particulièrement dangereux ; s'il n'est pas traité, la malaria tropica qu'il provoque peut être fatale.
L'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande les combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (ACT) comme traitement standard du paludisme. Ces médicaments agissent rapidement et de manière fiable, car ils associent l'artémisinine à un agent à action prolongée qui prévient les rechutes. Les ACT les plus courantes comprennent l'association d'artésunate (un dérivé de l'artémisinine) et de pyronaridine. Dans certaines régions, notamment en Asie du Sud-Est et de plus en plus en Afrique, une résistance partielle à l'artémisinine et à ses dérivés a été observée, ce qui signifie que l'artémisinine et ses dérivés ne sont plus totalement efficaces dans ces régions. La résistance aux principes actifs combinés des ACT se développe également.
Pourquoi les combinaisons thérapeutiques à deux médicaments ne suffisent-elles pas à lutter contre le paludisme ?
L'une des raisons de la résistance est que les deux substances actives se décomposent à des rythmes différents dans l'organisme. Une fois que le dérivé de l'artémisinine, l'artésunate, a disparu, l'autre principe actif, la pyronaridine, reste seul. C'est précisément ce qui permet au parasite du paludisme de développer une résistance. Dans le cadre du projet MultiMal, les scientifiques du département de recherche clinique du BNITM ont testé de nouvelles combinaisons triples avec une durée d'action mieux adaptée. Avec des partenaires de coopération à Lambaréné, au Gabon, au Centre de Recherches Médicales de Lambaréné (CERMEL) et à Kumasi, au Ghana, au Kumasi Centre for Collaborative Research in Tropical Medicine (KCCR), ils ont étudié deux nouvelles formes de thérapie : artésunate/pyronaridine-atovaquone/proguanil (APAP) et artésunate-fosmidomycine-clindamycine (AFC). Le Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF) a apporté son soutien financier à l'étude.
"Notre objectif est de déterminer l'efficacité de ces nouvelles associations médicamenteuses et si elles peuvent contribuer à stopper le développement de la résistance à long terme et à améliorer le traitement du paludisme en Afrique", explique le Dr Johannes Mischlinger, chef du groupe de laboratoire au BNITM et dernier auteur de l'étude.
Différentes cibles de la triple combinaison
Les thérapies combinées comportant plus de deux substances actives sont encore un concept thérapeutique relativement nouveau. Les chercheurs ont choisi l'artésunate/pyronaridine, un médicament déjà approuvé contre le paludisme, qui est utilisé comme traitement standard pour le paludisme non compliqué dans les zones endémiques. Ils ont complété le traitement avec les principes actifs suivants : l'atovaquone, qui entrave la production d'énergie des parasites, et le proguanil, qui perturbe la synthèse de l'ADN des parasites. L'atovaquone/proguanil est également utilisé pour traiter le paludisme, y compris en prophylaxie.
Les chercheurs ont également testé deux antibiotiques antibactériens (la fosmidomycine et la clindamycine) en combinaison avec l'artésunate, un dérivé de l'artémisinine. La fosmidomycine inhibe une voie métabolique absente chez l'homme mais présente chez les parasites du paludisme. La clindamycine inhibe la synthèse des protéines dans un organite parasitaire important pour la survie du parasite du paludisme.
"Avec les substances actives combinées, nous attaquons simultanément différents processus vitaux du parasite afin de ralentir le développement de la résistance. Nous considérons également que la combinaison d'un médicament antipaludique avec des antibiotiques est prometteuse. Souvent, le paludisme ne peut être distingué cliniquement des maladies bactériennes, et les diagnostics de laboratoire ne sont généralement pas disponibles dans les régions où le paludisme est endémique. Le traitement avec un médicament qui cible le paludisme et également de nombreux types de bactéries pourrait donc être bénéfique dans ces régions", déclare Mischlinger.
Les nouvelles combinaisons de médicaments sont sûres, bien tolérées et efficaces contre le paludisme
L'essai de phase II, randomisé et contrôlé, a porté sur 100 patients infectés par Plasmodium falciparum et souffrant de paludisme non compliqué. Quarante personnes ont reçu la nouvelle association antipaludique APAP, 40 autres ont reçu la nouvelle association AFC (antipaludique et antibiotique) et, à titre de comparaison, 20 personnes ont reçu l'antipaludique artésunate/pyronaridine (AP). Tant les patients que les chercheurs savaient quelle personne recevait quel médicament (étude ouverte). Les chercheurs ont observé les sujets pendant 42 jours. Ils ont notamment prélevé des échantillons de sang à différents moments pour mesurer la charge parasitaire du paludisme au microscope et par PCR (détection de l'ADN du parasite).
Mischlinger et son équipe ont mesuré le nombre de patients guéris après le traitement, c'est-à-dire qui ne présentaient plus aucun symptôme de paludisme et n'avaient plus de pathogènes dans le sang. 28 jours après le traitement, les scientifiques ont constaté que tous les patients traités avec la nouvelle triple combinaison APAP et l'AP conventionnelle avaient guéri. Parmi les patients traités avec la nouvelle combinaison de médicaments AFC, 97 % étaient débarrassés du paludisme après 28 jours. Au 42e jour, les valeurs avaient légèrement baissé dans les groupes expérimentaux (APAP et AFC), mais aussi dans le groupe de contrôle AP. Cela signifie que chez certains patients, de nouvelles infections paludéennes sont apparues ou que des infections antérieures ont repris.
"Ces valeurs signifient que les trois traitements différents ont eu la même efficacité contre le paludisme", explique Mischlinger. "D'autres tests ont également montré que les combinaisons de médicaments nouvellement testées sont sûres et bien tolérées. Notre étude montre qu'il s'agit de candidats prometteurs pour des essais cliniques de phase III.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Jean Claude Dejon Agobé, Oumou Maïga-Ascofaré, Ayôla Akim Adegnika, ... Ghyslain Mombo-Ngoma, Peter Gottfried Kremsner, Sebastian G Wicha, Michael Ramharter, Johannes Mischlinger; "Artesunate–pyronaridine–atovaquone–proguanil and artesunate–fosmidomycin–clindamycin compared with standard artesunate–pyronaridine for the treatment of uncomplicated malaria (MultiMal): a randomised, controlled, clinical, phase 2 trial in Gabon and Ghana"; The Lancet Microbe
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