Medicamentos potentes contra a resistência à malária

Os parasitas do género Plasmodium causam a doença tropical da malária nos seres humanos. Todos os anos, mais de 200 milhões de pessoas em todo o mundo adoecem com malária, a maioria das quais na África subsariana. O parasita Plasmodium falciparum é particularmente perigoso; se não for tratado, a malária tropical que provoca pode ser fatal.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) recomenda terapias combinadas à base de artemisinina (ACTs) como tratamento padrão para a malária. Estes medicamentos funcionam de forma rápida e fiável porque combinam a artemisinina com um agente de ação mais prolongada para evitar recaídas. Os ACT comuns incluem a combinação de artesunato (um derivado da artemisinina) e pironaridina. Em algumas regiões, particularmente no Sudeste Asiático e cada vez mais em África, tem sido observada uma resistência parcial à artemisinina e aos seus derivados - o que significa que a artemisinina e os seus derivados já não são totalmente eficazes nessas regiões. Está também a desenvolver-se resistência aos princípios activos combinados nos ACT.

Porque é que as terapias de combinação de dois fármacos não são suficientes para combater a malária?

Uma das razões para a resistência é que as duas substâncias activas se decompõem a ritmos diferentes no organismo. Quando o artesunato, derivado da artemisinina, desaparece, a outra substância ativa, a pironaridina, permanece sozinha. É precisamente este facto que permite ao parasita da malária desenvolver resistência. Os cientistas do departamento de investigação clínica do BNITM testaram novas combinações triplas com uma duração de ação mais adequada no âmbito do projeto MultiMal. Juntamente com parceiros de cooperação em Lambaréné, Gabão, no Centre de Recherches Médicales de Lambaréné (CERMEL) e em Kumasi, Gana, no Kumasi Centre for Collaborative Research in Tropical Medicine (KCCR), investigaram duas novas formas de terapia: artesunato/pironaridina-atovaquona/proguanil (APAP) e artesunato-fosmidomicina-clindamicina (AFC). O Centro Alemão de Investigação de Infecções (DZIF) forneceu apoio financeiro para o estudo.

"O nosso objetivo é descobrir até que ponto estas novas combinações de medicamentos funcionam e se podem ajudar a travar o desenvolvimento de resistência a longo prazo e melhorar o tratamento da malária em África", explica o Dr. Johannes Mischlinger, chefe do grupo de laboratório no BNITM e último autor do estudo.

Diferentes objectivos da combinação tripla

As terapias combinadas com mais de duas substâncias activas são ainda um conceito de tratamento relativamente novo. Os investigadores escolheram o já aprovado medicamento contra a malária artesunato/pironaridina, que é utilizado como terapia padrão para a malária não complicada em áreas endémicas. Complementaram o tratamento com os ingredientes activos atovaquone, que prejudica a produção de energia dos parasitas, e proguanil, que interrompe a síntese de ADN dos parasitas. A atovaquona/proguanil é também utilizada no tratamento da malária, incluindo na profilaxia.

Os investigadores também testaram dois antibióticos antibacterianos (fosmidomicina e clindamicina) em combinação com o artesunato derivado da artemisinina. A fosmidomicina inibe uma via metabólica que não está presente nos seres humanos mas está presente nos parasitas da malária. A clindamicina inibe a síntese de proteínas numa organela parasitária que é importante para a sobrevivência do parasita da malária.

"Com as substâncias activas combinadas, atacamos diferentes processos vitais do parasita ao mesmo tempo, de modo a retardar o desenvolvimento de resistência. Também consideramos prometedora a combinação de um medicamento antimalárico com antibióticos. Muitas vezes, não é possível distinguir clinicamente a malária das doenças bacterianas, e os diagnósticos laboratoriais não estão normalmente disponíveis nas regiões onde a malária é endémica. O tratamento com um medicamento contra a malária e também contra muitos tipos de bactérias pode, portanto, ser benéfico nessas regiões", afirma Mischlinger.

As novas combinações de medicamentos são seguras, bem toleradas e eficazes contra a malária

O ensaio aleatório e controlado de fase II incluiu 100 doentes infectados com Plasmodium falciparum que tinham malária não complicada. Quarenta pessoas receberam a nova combinação antimalárica APAP, outras 40 receberam a nova combinação AFC (antimalárica e antibiótico) e, para comparação, 20 pessoas receberam o medicamento antimalárico artesunato/pironaridina (AP). Tanto os doentes como os investigadores sabiam que pessoa estava a receber que medicamento (um estudo aberto). Os investigadores observaram os indivíduos durante 42 dias. Entre outras coisas, recolheram amostras de sangue em várias alturas para medir a carga parasitária da malária ao microscópio e por PCR (para detetar o ADN do parasita).

Mischlinger e a sua equipa mediram quantos doentes recuperaram após o tratamento, ou seja, deixaram de apresentar sintomas de malária e de ter agentes patogénicos no sangue. 28 dias após o tratamento, os cientistas verificaram que todos os doentes tratados com a nova combinação tripla APAP e com a AP convencional tinham recuperado. Entre os pacientes tratados com a nova combinação de medicamentos AFC, 97% estavam livres da malária após 28 dias. Ao 42º dia, os valores tinham baixado ligeiramente nos grupos experimentais (APAP e AFC), mas também no grupo de controlo AP. Isto significa que, em alguns doentes, ocorreram novas infecções por malária ou que as infecções anteriores voltaram a surgir.

"Estes valores significam que os três tratamentos diferentes foram igualmente eficazes contra a malária", explica Mischlinger. "Outros testes mostraram também que as nossas combinações de medicamentos recentemente testadas são seguras e bem toleradas. O nosso estudo mostra que são candidatos promissores para novos ensaios clínicos de Fase III".