Un outil de réparation de l'ADN défectueux accélère le vieillissement
Potentiel pour le développement de thérapies
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Si de graves lésions de l'ADN ne sont pas réparées, les conséquences pour la santé des cellules et des tissus sont dramatiques. Une étude menée par des chercheurs de l'université Goethe de Francfort, qui fait partie de l'Alliance universitaire Rhin-Main, montre que la défaillance d'une enzyme clé de réparation de l'ADN, appelée SPRTN, entraîne non seulement des dommages génétiques, mais déclenche également des réponses inflammatoires chroniques qui accélèrent le vieillissement et conduisent à des anomalies du développement. Ces résultats éclairent la maladie héréditaire rare qu'est le syndrome de Ruijs-Aalfs et pourraient ouvrir de nouvelles voies d'intervention thérapeutique.
Bien que l'ADN soit étroitement emballé et protégé dans le noyau de la cellule, il est constamment menacé par les dommages causés par les processus métaboliques normaux ou les facteurs de stress externes tels que les radiations ou les substances chimiques. Pour y faire face, les cellules s'appuient sur un réseau élaboré de mécanismes de réparation. Lorsque ces systèmes échouent, les lésions de l'ADN peuvent s'accumuler, altérer les fonctions cellulaires et contribuer au cancer, au vieillissement et aux maladies dégénératives.
Les liaisons transversales ADN-protéines (DPC), dans lesquelles des protéines se fixent à l'ADN, constituent une forme particulièrement grave de dommages à l'ADN. Les DPC peuvent résulter de la consommation d'alcool, de l'exposition à des substances telles que le formaldéhyde ou d'autres aldéhydes, ou d'erreurs commises par les enzymes impliquées dans la réplication et la réparation de l'ADN. Comme les DPC peuvent provoquer de graves erreurs lors de la division cellulaire en bloquant la réplication de l'ADN, les liaisons transversales ADN-protéines constituent une menace sérieuse pour l'intégrité du génome.
L'enzyme SPRTN élimine les DPC en clivant les liaisons transversales ADN-protéines. Les dysfonctionnements de la SPRTN, par exemple à la suite de mutations, peuvent prédisposer les individus à développer des déformations osseuses et un cancer du foie à l'adolescence. Cette maladie génétique rare est connue sous le nom de syndrome de Ruijs-Aalfs. Son mécanisme sous-jacent reste mal compris et il n'existe pas de thérapies spécifiques.
Ivan Ðikić de l'Institut de biochimie II de l'Université Goethe a démontré que la perte d'une enzyme SPRTN fonctionnelle n'entraîne pas seulement l'accumulation d'ADN endommagé dans le noyau cellulaire. En utilisant des cultures cellulaires et des souris génétiquement modifiées, ils ont découvert qu'en outre, l'ADN du noyau fuit également à l'intérieur de la cellule, dans le cytoplasme.
L'ADN présent dans le cytoplasme est reconnu par la cellule comme un signal de danger, car cet ADN provient généralement de virus ou de bactéries envahissants ou de transformations malignes. L'ADN cytoplasmique active donc les mécanismes de défense de la cellule en déclenchant la voie de signalisation dite cGAS-STING. En outre, la cellule libère des substances messagères qui attirent les cellules immunitaires, ce qui entraîne une inflammation chronique.
L'équipe de recherche dirigée par Francfort a observé que cette réponse inflammatoire chronique est particulièrement prononcée dans les embryons de souris et persiste à l'âge adulte, notamment dans les poumons et le foie. En conséquence, les souris mouraient précocement ou présentaient des signes de vieillissement prématuré similaires à ceux observés chez les personnes atteintes du syndrome de Ruijs-Aalfs. Le blocage de la réponse immunitaire correspondante a permis d'atténuer bon nombre des symptômes.
"Les liaisons transversales ADN-protéines non réparées ont des conséquences systémiques plus larges", explique Ðikić. "Elles compromettent non seulement la stabilité du génome, mais entraînent également une inflammation chronique qui peut influencer de manière significative la durée de vie."
Le médecin et biologiste moléculaire y voit un potentiel pour le développement de thérapies : "Outre le syndrome de Ruijs-Aalfs, il existe d'autres maladies génétiques rares dans lesquelles les liaisons transversales ADN-protéines jouent un rôle important. Grâce à nos travaux, nous avons jeté des bases importantes pour de futures approches thérapeutiques de ces maladies également. En étudiant les mécanismes sous-jacents de ces maladies rares, nous avons découvert un nouveau lien entre les lésions de l'ADN, les réponses inflammatoires et la durée de vie d'un organisme. Cela contribue également à la compréhension de la biologie du vieillissement".
Les partenaires du projet de recherche comprenaient l'université Goethe et l'université Johannes Gutenberg de Mayence (Institut de biologie moléculaire/Professeur Petra Beli et Institut de médecine transfusionnelle/Professeur Daniela Krause) au sein de l'alliance des universités Rhin-Main (RMU), le Consortium allemand pour la recherche translationnelle sur le cancer (DKTK), le Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), l'EPFL de Lausanne, la Charité de Berlin et les universités de Cologne et de Split (Croatie).
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Ines Tomaskovic, Cristian Prieto-Garcia, Maria Boskovic, Mateo Glumac, Tsung-Lin Tsai, Thorsten Mosler, Rubina Kazi, Rajeshwari Rathore, ... Daniela S. Krause, Michael Potente, Stamatis Papathanasiou, Janos Terzic, Ivan Dikic; "DNA-protein cross-links promote cGAS-STING–driven premature aging and embryonic lethality"; Science, Volume 391
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