Una herramienta de reparación del ADN averiada acelera el envejecimiento
Potencial para el desarrollo de terapias
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Si no se reparan los daños graves en el ADN, las consecuencias para la salud de células y tejidos son dramáticas. Un estudio dirigido por investigadores de la Universidad Goethe de Fráncfort, perteneciente a la Alianza de Universidades del Rin-Meno, demuestra que el fallo de una enzima clave de reparación del ADN llamada SPRTN no sólo provoca daños genéticos, sino que también desencadena respuestas inflamatorias crónicas que aceleran el envejecimiento y provocan anomalías en el desarrollo. Los hallazgos arrojan luz sobre el raro trastorno hereditario del síndrome de Ruijs-Aalfs y pueden abrir nuevas vías de intervención terapéutica.
Aunque el ADN está fuertemente empaquetado y protegido dentro del núcleo celular, se ve constantemente amenazado por el daño que le causan los procesos metabólicos normales o factores de estrés externos como la radiación o las sustancias químicas. Para contrarrestarlo, las células recurren a una compleja red de mecanismos de reparación. Cuando estos sistemas fallan, el daño en el ADN puede acumularse, perjudicar la función celular y contribuir al cáncer, el envejecimiento y las enfermedades degenerativas.
Una forma especialmente grave de daño en el ADN son los llamados enlaces cruzados ADN-proteína (CPD), en los que las proteínas se unen al ADN. Los CPD pueden surgir por el consumo de alcohol, la exposición a sustancias como el formaldehído u otros aldehídos, o por errores cometidos por las enzimas implicadas en la replicación y reparación del ADN. Dado que las CPD pueden provocar errores graves durante la división celular al paralizar la replicación del ADN, los enlaces cruzados ADN-proteína suponen una seria amenaza para la integridad del genoma.
La enzima SPRTN elimina las CPD rompiendo los enlaces cruzados ADN-proteína. El mal funcionamiento de SPRTN, por ejemplo como resultado de mutaciones, puede predisponer a los individuos a desarrollar deformidades óseas y cáncer de hígado en la adolescencia. Este raro trastorno genético se conoce como síndrome de Ruijs-Aalfs. Su mecanismo subyacente sigue siendo poco conocido y no existen terapias específicas.
Ahora, un equipo de investigación dirigido por el profesor Ivan Ðikić, del Instituto de Bioquímica II de la Universidad Goethe, ha demostrado que la pérdida de una enzima SPRTN funcional no sólo provoca la acumulación de ADN dañado en el núcleo celular. Mediante un experimento de cultivo celular y ratones modificados genéticamente descubrieron que, además, el ADN del núcleo también se filtra al interior de la célula, el citoplasma.
El ADN del citoplasma es reconocido por la célula como una señal de peligro, ya que suele proceder de virus o bacterias invasores o de transformaciones malignas. Por tanto, el ADN citoplasmático activa los mecanismos de defensa de la célula iniciando la denominada vía de señalización cGAS-STING. Además, la célula libera sustancias mensajeras que atraen a las células inmunitarias, lo que provoca una inflamación crónica.
El equipo de investigación dirigido por Fráncfort observó que esta respuesta inflamatoria crónica es especialmente pronunciada en los embriones de ratón y persiste en la edad adulta, sobre todo en el pulmón y el hígado. Como consecuencia, los ratones morían prematuramente o mostraban signos de envejecimiento prematuro similares a los observados en personas con síndrome de Ruijs-Aalfs. El bloqueo de la respuesta inmunitaria alivió muchos de los síntomas.
"Los entrecruzamientos ADN-proteína no reparados tienen consecuencias sistémicas más amplias", explica Ðikić. "No solo comprometen la estabilidad del genoma, sino que también impulsan una inflamación crónica que puede influir significativamente en la esperanza de vida".
El médico y biólogo molecular ve potencial para el desarrollo de terapias: "Además del síndrome de Ruijs-Aalfs, hay otras enfermedades genéticas raras en las que los entrecruzamientos ADN-proteína desempeñan un papel importante. Con nuestro trabajo, hemos sentado una base importante para futuros enfoques terapéuticos de estas enfermedades también. Al estudiar los mecanismos subyacentes de estas enfermedades raras, descubrimos un nuevo vínculo entre el daño del ADN, las respuestas inflamatorias y la esperanza de vida de un organismo. Esto también contribuye a la comprensión de la biología del envejecimiento".
En el proyecto de investigación participaron la Universidad Goethe y la Universidad Johannes Gutenberg de Maguncia (Instituto de Biología Molecular/Profesora Petra Beli e Instituto de Medicina Transfusional/Profesora Daniela Krause) dentro de la alianza de Universidades del Rin-Meno (RMU), el Consorcio Alemán para la Investigación Traslacional del Cáncer (DKTK), el Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), la EPFL de Lausana, Charité de Berlín y las Universidades de Colonia y Split (Croacia).
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Ines Tomaskovic, Cristian Prieto-Garcia, Maria Boskovic, Mateo Glumac, Tsung-Lin Tsai, Thorsten Mosler, Rubina Kazi, Rajeshwari Rathore, ... Daniela S. Krause, Michael Potente, Stamatis Papathanasiou, Janos Terzic, Ivan Dikic; "DNA-protein cross-links promote cGAS-STING–driven premature aging and embryonic lethality"; Science, Volume 391
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