Los macrodatos hacen visibles los factores genéticos ocultos de la diabetes de tipo 2
Por qué los análisis de sangre son engañosos en la investigación de la diabetes
Numerosos estudios genéticos han identificado muchas variantes de riesgo de diabetes tipo 2 (T2D), pero ¿qué genes y proteínas intervienen realmente en los mecanismos de la enfermedad? Un equipo internacional dirigido por el Helmholtz de Múnich ha utilizado datos genéticos recogidos en todo el mundo para identificar los genes y proteínas relacionados con la DMT2. Los investigadores compararon sistemáticamente sus resultados en múltiples tejidos y cuatro grupos de ascendencia global. Los resultados, publicados en Nature Metabolism, demuestran que los análisis limitados únicamente a muestras de sangre habrían pasado por alto muchas señales potencialmente causales de la enfermedad.
El tejido importa: La biología no suele estar en la sangre
Para muchos estudios moleculares, los datos sanguíneos son la fuente más conveniente. Pero la diabetes tipo 2 surge de una red de órganos y tipos celulares, por ejemplo en el tejido adiposo, el hígado, el músculo esquelético o las células productoras de insulina del páncreas. "Nuestro análisis demuestra lo incompleto que resulta tratar de explicar los mecanismos utilizando únicamente datos sanguíneos", afirma el Dr. Ozvan Bocher, de la Université de Bretagne Occidentale (Francia) y del Instituto de Genómica Traslacional del Helmholtz de Múnich, primer autor de la publicación. "En siete tejidos relevantes para la diabetes, identificamos pruebas causales para 676 genes - y al mismo tiempo descubrimos que una gran proporción de estos efectos no aparecen en la sangre".
El artículo cuantifica este hallazgo: sólo el 18% de los genes con un efecto causal en un tejido primario de T2D - como el páncreas - también muestran una señal correspondiente en la sangre; por el contrario, el 85% de los efectos génicos encontrados en los tejidos de T2D no aparecen en la sangre.
"De nuestros análisis se desprende claramente que el contexto tisular es muy importante para dilucidar los mecanismos que subyacen a la diabetes de tipo 2", afirma la profesora Eleftheria Zeggini, directora del Instituto de Genómica Traslacional Helmholtz de Múnich y catedrática de Genómica Traslacional de la Universidad Técnica de Múnich (TUM).
Los datos genómicos mundiales refuerzan los resultados y descubren nuevas enfermedades candidatas
El estudio se basa en un estudio genómico internacional realizado por la Iniciativa Genómica Global de la Diabetes de Tipo 2 (T2DGGI). Este consorcio internacional reúne datos genéticos de numerosos estudios de todo el mundo y utiliza los denominados estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para buscar variantes de ADN asociadas al riesgo de diabetes tipo 2. El análisis del T2DGGI incluye datos de más de 2,5 millones de personas, entre ellas más de 700.000 individuos de ascendencia no europea.
"Este estudio demuestra poderosamente la fuerza y relevancia de la colaboración internacional y los datos genómicos a gran escala para descubrir los mecanismos moleculares subyacentes a enfermedades metabólicas complejas como la diabetes tipo 2", afirma el Prof. Martin Hrabě De Angelis, Miembro y Portavoz del Consejo Ejecutivo (en funciones) y Director de Investigación Helmholtz Munich.
El equipo internacional investigó cómo influyen las variantes genéticas en la actividad de los genes y la abundancia de proteínas, y si ello puede aportar pistas sobre las causas genéticas de la diabetes de tipo 2. Para ello, los investigadores utilizaron los denominados loci de rasgos cuantitativos cis (cis-QTL): variantes genéticas situadas cerca de un gen que alteran de forma mensurable la actividad de ese gen o la abundancia de su proteína correspondiente. El equipo analizó 20.307 genes y 1.630 proteínas de cuatro grupos ancestrales de Europa, África, América y Asia oriental.
"Esto nos proporcionó pruebas sólidas de que los niveles genéticamente predichos de 335 genes y 46 proteínas podían influir en el riesgo de T2D", afirma Ozvan Bocher. "Algunos de estos aciertos representan candidatos fuertes, ya que sus efectos se replicaron en conjuntos de datos independientes de otros estudios dentro de los mismos grupos de ascendencia". Aunque la mayoría de los efectos son consistentes en todos los grupos de ascendencia, algunos sólo se hacen visibles cuando se incluyen poblaciones previamente subrepresentadas.
Los grandes datos iluminan los mecanismos genéticos de la T2D
"Nuestros hallazgos sólo han sido posibles gracias a la disponibilidad de información en profundidad sobre los perfiles moleculares de los tejidos relevantes para la diabetes tipo 2", pone en perspectiva Zeggini. Una cosa ya está clara, añade el investigador: "Si queremos entender los mecanismos de la diabetes tipo 2 y traducir los resultados de forma fiable, tenemos que considerar conjuntamente la biología de los tejidos y la diversidad genética".
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Publicación original
Ozvan Bocher, Ana Luiza Arruda, Satoshi Yoshiji, Chi Zhao, Alicia Huerta-Chagoya, Chen-Yang Su, Xianyong Yin, Davis Cammann, Henry J. Taylor, Jingchun Chen, ... Jerome I. Rotter, Andrew P. Morris, Eleftheria Zeggini; "Unravelling the molecular mechanisms causal to type 2 diabetes across global populations and disease-relevant tissues"; Nature Metabolism, 2026-1-27
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