La IA diseña interruptores de ARN para la toma de decisiones lógicas en las células
Investigadores desarrollan un interruptor NAND sintético en células vivas
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Un equipo de investigación interdisciplinar de dos grupos de trabajo del Centro de biología sintética de la Universidad Técnica de Darmstadt ha desarrollado el primer interruptor genético basado en ARN que reproduce con precisión el comportamiento lógico de una compuerta NAND, uno de los componentes básicos más importantes de los circuitos digitales. Los resultados se publican en la revista Nucleic Acids Research.
Los interruptores digitales de ARN se basan en los llamados riboswitches: secuencias de ARN que pueden reaccionar ante determinadas moléculas pequeñas ("ligandos") (véase la Figura 1, izquierda y centro). Como parte de un ARNm, pueden regular su traducción en una proteína. Cuando el ligando se une, la forma del ARN cambia, creando así un obstáculo para el ribosoma productor de proteínas.
Los riboswitches son especialmente atractivos porque funcionan sin proteínas adicionales, son muy pequeños (menos de 100 nucleótidos), su producción requiere poca energía y, por tanto, imponen una carga metabólica mínima a la célula. Esto las convierte en herramientas ideales para la regulación sintética de genes. El Dr. Daniel Kelvin, investigador del Centro de Biología Sintética de la Universidad Técnica de Darmstadt, demostró que la unión perfecta de dos riboswitches permite crear elementos de conmutación genética con dos entradas diferentes.
"Utilizamos estos conmutadores de doble entrada basados en ARN para implementar funciones lógicas en células vivas, similares a las de los ordenadores. Para lograrlo, hemos construido una combinación de dos riboswitches que funciona como una puerta NAND booleana".
En tecnología digital, una compuerta NAND sólo emite "off" cuando ambas entradas están "on" - en todos los demás casos, la señal permanece "on". Aplicado a la biología, esto significa que la expresión génica sólo se desactiva cuando ambos ligandos se unen al riboswitch al mismo tiempo. Si falta uno de los dos ligandos, el gen sigue activo. Este comportamiento es complejo y aún no se ha observado en la naturaleza. Además, el número de variantes de secuencia diferentes crece exponencialmente con la longitud de la secuencia. La construcción de este riboswitch híbrido NAND supuso, por tanto, un gran reto.
Mediante una combinación de cribado de laboratorio de alto rendimiento y optimización bayesiana, un método especial de IA, se rediseñó una compuerta NAND utilizando modelos informáticos. En primer lugar, se construyó un riboswitch híbrido que mostraba hasta cierto punto un comportamiento similar al de NAND, generando así una biblioteca de variantes de ARN. Se produjeron miles de variantes del riboswitch híbrido, sobre todo en el "módulo de comunicación" central que conecta las dos bolsas de unión de las moléculas de ARN. Se probaron mediante citometría de flujo y se midió con precisión su comportamiento con distintas combinaciones de ligandos.
Erik Kubaczka, también investigador del Centro de Biología Sintética, explica: "A continuación, un modelo de aprendizaje profundo predice qué variantes de ARN cumplen mejor la función NAND (véase la Figura 1 a la derecha). A continuación, nuestro algoritmo de optimización, basado en la optimización bayesiana, selecciona específicamente nuevos candidatos... y aprende con cada experimento."
Es importante que el método proponga varias variantes de riboswitch en un solo paso para que se puedan realizar múltiples experimentos simultáneamente, aumentando así la eficiencia experimental. Para lograrlo, los investigadores utilizaron el método Kriging Believer dentro de la optimización bayesiana, que de otro modo sería secuencial. En lugar de esperar a los datos experimentales para la siguiente sugerencia después de que se haya hecho una sugerencia, las predicciones del modelo actual se integran en el entrenamiento del modelo. La siguiente variante del riboswitch se selecciona entonces en el contexto de las variantes ya elegidas. El enfoque Kriging Believer garantiza que no se seleccionen secuencias demasiado similares, lo que asegura que el modelo pueda aprender de forma eficaz.
Tras probar sólo 82 variantes, el sistema encontró varios riboswitches muy optimizados. El mejor candidato presentaba una función NAND casi digital: una separación muy clara entre los estados "encendido" y "apagado".
Las células aprenden a tomar decisiones lógicas
El desarrollo de un riboswitch NAND que funcione correctamente se considera un hito porque todas las funciones lógicas (como AND, OR, XOR y otras) pueden construirse a partir de compuertas NAND.
Esto abre nuevas perspectivas en las células vivas: las células pueden aprender a tomar decisiones lógicas; por ejemplo, a producir un producto sólo cuando están presentes determinadas combinaciones de nutrientes o moléculas de señalización.
Además, se pueden fabricar biosensores para medicina y medio ambiente que, por ejemplo, detecten determinados estados metabólicos, identifiquen firmas tumorales o informen de toxinas ambientales sólo en determinadas combinaciones.
Con el nuevo riboswitch híbrido y el método de diseño basado en la IA, el equipo dirigido por la profesora Beatrix Süß (Centro de Biología Sintética, grupo de Biología Sintética del ARN) y el profesor Heinz Koeppl (Centro de Biología Sintética, grupo de Sistemas Autoorganizados) ofrece una plataforma que acelera considerablemente la construcción de circuitos genéticos. En el futuro, podrá utilizarse para desplegar células de forma aún más precisa como herramientas en medicina, tecnología medioambiental o biotecnología industrial.
El proyecto demuestra de manera impresionante cómo están convergiendo la biología y la inteligencia artificial, y cómo el aprendizaje automático está ayudando a descubrir nuevos elementos funcionales de ARN que la propia naturaleza nunca ha producido.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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