L'intelligenza artificiale progetta interruttori a RNA per prendere decisioni logiche nelle cellule
I ricercatori sviluppano un interruttore NAND sintetico in cellule viventi
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Un gruppo di ricerca interdisciplinare composto da due gruppi di lavoro del Centro di Biologia Sintetica della TU Darmstadt ha sviluppato il primo interruttore genetico a base di RNA che replica con precisione il comportamento logico di una porta NAND, uno dei più importanti elementi costitutivi dei circuiti digitali. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nucleic Acids Research.
Gli interruttori digitali a RNA si basano sui cosiddetti riboswitch: sequenze di RNA che possono reagire a determinate piccole molecole ("ligandi") (vedi Figura 1, a sinistra e al centro). Come parte di un mRNA, possono regolare la sua traduzione in una proteina. Quando il ligando si lega, la forma dell'RNA cambia, creando così un ostacolo per il ribosoma che produce la proteina.
I riboswitch sono particolarmente interessanti perché funzionano senza proteine aggiuntive, sono molto piccoli (meno di 100 nucleotidi), richiedono poca energia per essere prodotti e quindi impongono un carico metabolico minimo alla cellula. Ciò li rende strumenti ideali per la regolazione genica sintetica. Il Dr. Daniel Kelvin, ricercatore presso il Centro di Biologia Sintetica della TU Darmstadt, ha dimostrato che il collegamento senza soluzione di continuità di due riboswitch consente di creare elementi di commutazione genetica con due input diversi.
"Utilizziamo questi interruttori a doppio ingresso basati sull'RNA per implementare funzioni logiche nelle cellule viventi, simili a quelle dei computer. Per ottenere questo risultato, abbiamo costruito una combinazione di due riboswitch che funziona come una porta NAND booleana".
Nella tecnologia digitale, una porta NAND emette un segnale "off" solo quando entrambi gli ingressi sono "on" - in tutti gli altri casi, il segnale rimane "on". Applicato alla biologia, questo significa che l'espressione genica si spegne solo quando entrambi i ligandi si legano contemporaneamente al riboswitch. Se manca anche uno solo dei due ligandi, il gene rimane attivo. Questo comportamento è complesso e non è ancora stato osservato in natura. Inoltre, il numero di varianti di sequenza cresce esponenzialmente con la lunghezza della sequenza. La costruzione di questo riboswitch ibrido NAND è stata quindi una sfida importante.
Utilizzando una combinazione di screening di laboratorio ad alto rendimento e di ottimizzazione bayesiana, un metodo speciale di intelligenza artificiale, è stata riprogettata una porta NAND utilizzando modelli informatici. In primo luogo, è stato costruito un riboswitch ibrido che mostrava un comportamento simile al NAND in una certa misura, generando così una libreria di varianti di RNA. Sono state prodotte migliaia di varianti del riboswitch ibrido, in particolare nel "modulo di comunicazione" centrale che collega le due tasche di legame delle molecole di RNA. Queste sono state testate con la citometria a flusso e il loro comportamento con diverse combinazioni di ligandi è stato misurato con precisione.
Erik Kubaczka, anch'egli ricercatore presso il Centro di biologia sintetica, spiega: "Un modello di apprendimento profondo prevede poi quali varianti di RNA soddisfano meglio la funzione NAND (vedi Figura 1 a destra). Il nostro algoritmo di ottimizzazione, basato sull'ottimizzazione bayesiana, seleziona poi in modo specifico i nuovi candidati - e impara a ogni esperimento".
È importante che il metodo proponga diverse varianti di riboswitch in un unico passaggio, in modo da poter condurre più esperimenti contemporaneamente, aumentando così l'efficienza sperimentale. Per ottenere questo risultato, i ricercatori hanno utilizzato il metodo Kriging Believer all'interno dell'ottimizzazione bayesiana altrimenti sequenziale. Invece di aspettare i dati sperimentali per il suggerimento successivo dopo che è stato fatto un suggerimento, le previsioni del modello corrente sono integrate nell'addestramento del modello. La variante riboswitch successiva viene quindi selezionata nel contesto delle varianti già scelte. L'approccio Kriging Believer garantisce che le sequenze troppo simili non vengano selezionate, assicurando che il modello possa apprendere in modo efficace.
Dopo aver testato solo 82 varianti, il sistema ha trovato diversi riboswitch altamente ottimizzati. Il candidato migliore presentava una funzione NAND quasi digitale: una separazione molto netta tra gli stati "on" e "off".
Le cellule imparano a prendere decisioni logiche
Lo sviluppo di un riboswitch NAND ben funzionante è considerato una pietra miliare perché tutte le funzioni logiche (come AND, OR, XOR e altre) possono essere costruite da porte NAND.
Questo apre nuove prospettive nelle cellule viventi: le cellule possono imparare a prendere decisioni logiche, ad esempio a produrre un prodotto solo in presenza di determinate combinazioni di nutrienti o molecole di segnalazione.
Inoltre, si possono produrre biosensori per la medicina e l'ambiente che, ad esempio, rilevano determinati stati metabolici, identificano le firme dei tumori o segnalano le tossine ambientali solo in determinate combinazioni.
Con il nuovo riboswitch ibrido e l'approccio progettuale basato sull'intelligenza artificiale, il team guidato dalla professoressa Beatrix Süß (Centro di biologia sintetica, gruppo di biologia dell'RNA sintetico) e dal professor Heinz Koeppl (Centro di biologia sintetica, gruppo di sistemi auto-organizzanti) fornisce una piattaforma che accelera notevolmente la costruzione di circuiti genetici. In futuro, potrà essere utilizzata per impiegare le cellule in modo ancora più preciso come strumenti in medicina, tecnologia ambientale o biotecnologia industriale.
Il progetto dimostra in modo impressionante come la biologia e l'intelligenza artificiale stiano convergendo e come l'apprendimento automatico stia aiutando a scoprire nuovi elementi funzionali di RNA che la natura stessa non ha mai prodotto.
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
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