A IA concebe interruptores de ARN para a tomada de decisões lógicas nas células
Os investigadores desenvolvem um interrutor NAND sintético em células vivas
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Uma equipa de investigação interdisciplinar de dois grupos de trabalho do Centro de Biologia Sintética da TU Darmstadt desenvolveu o primeiro interrutor genético baseado em ARN que replica com precisão o comportamento lógico de uma porta NAND, um dos mais importantes blocos de construção dos circuitos digitais. Os resultados foram publicados na revista Nucleic Acids Research.
Os interruptores digitais de ARN baseiam-se nos chamados riboswitches: sequências de ARN que podem reagir a determinadas moléculas pequenas ("ligandos") (ver Figura 1, à esquerda e ao centro). Como parte de um ARNm, podem regular a sua tradução numa proteína. Quando o ligando se liga, a forma do ARN muda, criando assim um obstáculo para o ribossoma produtor de proteínas.
Os riboswitches são particularmente atractivos porque funcionam sem proteínas adicionais, são muito pequenos (menos de 100 nucleótidos), requerem pouca energia para serem produzidos e, portanto, impõem apenas uma carga metabólica mínima à célula. Isto torna-as ferramentas ideais para a regulação sintética de genes. O Dr. Daniel Kelvin, investigador do Centro de Biologia Sintética da TU Darmstadt, demonstrou que a ligação perfeita de dois riboswitches permite a criação de elementos de comutação genética com duas entradas diferentes.
"Utilizamos estes interruptores de dupla entrada baseados em ARN para implementar funções lógicas em células vivas, semelhantes às dos computadores. Para o conseguir, construímos uma combinação de dois riboswitches que funciona como uma porta NAND booleana".
Na tecnologia digital, uma porta NAND só produz uma saída "desligada" quando ambas as entradas estão "ligadas" - em todos os outros casos, o sinal permanece "ligado". Aplicado à biologia, isto significa que a expressão genética só é desligada quando ambos os ligandos se ligam ao riboswitch ao mesmo tempo. Se faltar um dos dois ligandos, o gene continua ativo. Este comportamento é complexo e ainda não foi observado na natureza. Além disso, o número de variantes de sequências diferentes cresce exponencialmente com o comprimento da sequência. A construção deste riboswitch híbrido NAND foi, portanto, um grande desafio.
Usando uma combinação de triagem laboratorial de alto rendimento e otimização Bayesiana, um método especial de IA, uma porta NAND foi redesenhada usando modelos de computador. Em primeiro lugar, foi construído um riboswitch híbrido que, em certa medida, apresentava um comportamento do tipo NAND, gerando assim uma biblioteca de variantes de ARN. Foram produzidas milhares de variantes do riboswitch híbrido, particularmente no "módulo de comunicação" central que liga as duas bolsas de ligação das moléculas de ARN. Estas foram testadas por citometria de fluxo e o seu comportamento com diferentes combinações de ligandos foi medido com precisão.
Erik Kubaczka, também investigador do Centro de Biologia Sintética, explica: "Um modelo de aprendizagem profunda prevê então quais as variantes de ARN que melhor cumprem a função NAND (ver Figura 1 à direita). O nosso algoritmo de otimização, baseado na otimização Bayesiana, seleciona então especificamente novos candidatos - e aprende com cada experiência".
É importante que o método proponha várias variantes de riboswitch numa única etapa, para que possam ser realizadas várias experiências em simultâneo, aumentando assim a eficiência experimental. Para o conseguir, os investigadores utilizaram o método Kriging Believer no âmbito da otimização Bayesiana sequencial. Em vez de esperar pelos dados experimentais para a próxima sugestão após uma sugestão ter sido feita, as previsões do modelo atual são integradas no treino do modelo. A variante seguinte do riboswitch é então selecionada no contexto das variantes já escolhidas. A abordagem Kriging Believer garante que as sequências demasiado semelhantes não são selecionadas, assegurando que o modelo pode aprender eficazmente.
Depois de testar apenas 82 variantes, o sistema encontrou vários riboswitches altamente optimizados. O melhor candidato apresentava uma função NAND quase digital: uma separação muito clara entre os estados "ligado" e "desligado".
As células aprendem a tomar decisões lógicas
O desenvolvimento de um riboswitch NAND que funciona bem é considerado um marco porque todas as funções lógicas (como AND, OR, XOR e outras) podem ser construídas a partir de portas NAND.
Isto abre novas perspectivas nas células vivas: as células podem aprender a tomar decisões lógicas - por exemplo, produzir um produto apenas quando estão presentes determinadas combinações de nutrientes ou moléculas de sinalização.
Além disso, podem ser produzidos biossensores para a medicina e o ambiente que, por exemplo, detectam determinados estados metabólicos, identificam assinaturas de tumores ou comunicam toxinas ambientais apenas em determinadas combinações.
Com o novo riboswitch híbrido e a abordagem de conceção baseada em IA, a equipa liderada pela Professora Beatrix Süß da TU (Centro de Biologia Sintética, grupo de Biologia Sintética de ARN) e pelo Professor Heinz Koeppl (Centro de Biologia Sintética, grupo de Sistemas Auto-Organizáveis) fornece uma plataforma que acelera significativamente a construção de circuitos genéticos. No futuro, poderá ser utilizada para utilizar células de forma ainda mais precisa como ferramentas na medicina, na tecnologia ambiental ou na biotecnologia industrial.
O projeto demonstra de forma impressionante como a biologia e a inteligência artificial estão a convergir - e como a aprendizagem automática está a ajudar a descobrir novos elementos funcionais de ARN que a própria natureza nunca produziu.
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
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