Un experimento fallido de científicos de Cambridge da lugar a un sorprendente avance en el desarrollo de fármacos

El nuevo método de Cambridge invierte esta tendencia y permite a los científicos modificar las moléculas de los fármacos en las fases finales de producción. En lugar de depender de catalizadores de metales pesados, la química funciona con una lámpara LED a temperatura ambiente. Cuando se activa, desencadena un proceso en cadena autosostenible que forja nuevos enlaces carbono-carbono en condiciones suaves y sin productos químicos tóxicos o caros.

En la práctica, esto significa que los químicos pueden realizar cambios específicos en las fases finales del desarrollo de un fármaco nuevo o ya existente, en lugar de tener que desmontar y reconstruir moléculas complejas desde cero, un proceso que puede llevar meses.

"Hemos hallado una nueva forma de introducir cambios precisos en moléculas complejas de fármacos, sobre todo en las que antes resultaba excepcionalmente difícil modificar", explica David Vahey, primer autor e investigador doctoral del St John's College de Cambridge.

"Los científicos pueden pasarse meses reconstruyendo grandes partes de una molécula sólo para probar un pequeño cambio. Ahora, en lugar de hacer un proceso de varios pasos para cientos de moléculas, los científicos pueden empezar con su acierto y hacer pequeñas modificaciones más adelante."

"Esta reacción permite a los científicos hacer ajustes precisos mucho más tarde en el proceso, en condiciones suaves y sin depender de reactivos tóxicos o caros. Esto abre un espacio químico al que antes era difícil acceder y proporciona a los químicos medicinales una herramienta más limpia y eficaz para explorar nuevas versiones de un fármaco."

Menos pasos significa menos productos químicos, menos consumo de energía, una menor huella medioambiental y un ahorro de tiempo considerable para los químicos. Esta reacción altamente selectiva permite a los científicos realizar ajustes precisos mucho más adelante en el proceso. Esto es muy importante en el desarrollo de fármacos, ya que incluso un pequeño ajuste estructural puede afectar significativamente a la eficacia de un medicamento, a su comportamiento en el organismo o al número de efectos secundarios que provoca.

El avance de Cambridge aborda uno de los pasos más fundamentales de ese proceso: la formación de enlaces carbono-carbono, los enlaces que sustentan todo, desde los combustibles hasta las biomoléculas complejas.

El método es muy selectivo, es decir, puede alterar una parte de una molécula sin alterar otras regiones sensibles, lo que los químicos denominan "alta tolerancia de grupos funcionales". Esto lo hace especialmente adecuado para la optimización en fases avanzadas, una parte clave de la química médica moderna, en la que los científicos afinan las moléculas para mejorar la eficacia de los fármacos.

Al evitar catalizadores de metales pesados y condiciones peligrosas y reducir la necesidad de largas secuencias sintéticas, la reacción también podría reducir drásticamente los residuos químicos tóxicos y el consumo de energía en el desarrollo farmacéutico, una prioridad cada vez mayor a medida que la industria intenta reducir su huella ambiental.

Vahey es miembro del grupo de investigación del profesor Erwin Reisner en Cambridge. El grupo de Reisner es conocido por desarrollar sistemas inspirados en la fotosíntesis, que utilizan la luz solar para convertir ciertos tipos de residuos, agua y el gas de efecto invernadero dióxido de carbono en productos químicos y combustibles útiles.

Reisner, catedrático de Energía y Sostenibilidad del Departamento de Química Yusuf Hamied y autor principal del trabajo, afirmó que la importancia de este último trabajo radica en que amplía lo que los químicos pueden hacer en condiciones prácticas, al tiempo que desarrolla métodos de fabricación más ecológicos.

"Se trata de una nueva forma de crear un enlace carbono-carbono fundamental, y por eso su impacto potencial es tan grande. También significa que los químicos pueden evitar un proceso de modificación de fármacos indeseable e ineficiente".

El equipo demostró la reacción en una amplia gama de moléculas similares a fármacos y demostró que podía adaptarse a sistemas de flujo continuo cada vez más utilizados en la industria. La colaboración con AstraZeneca ayudó a comprobar si el método podía satisfacer las exigencias prácticas y medioambientales del desarrollo farmacéutico a gran escala.

"La transición de la industria química a una industria sostenible es posiblemente una de las partes más difíciles de toda la transición energética", explicó Reisner.

Y el gran avance surgió de un revés de laboratorio, como algunos de los descubrimientos más famosos de la ciencia, desde los rayos X y la penicilina hasta la Viagra y los modernos adelgazantes.

"Fracaso tras fracaso, luego encontramos algo que no esperábamos en el desorden: un auténtico diamante en bruto. Y todo gracias a un experimento de control fallido", dijo Vahey.

Había estado probando un fotocatalizador cuando lo retiró como parte de una prueba de control y descubrió que la reacción funcionaba igual de bien, y en algunos casos mejor, sin él.

Al principio, el inusual producto parecía un error. En lugar de descartarlo, el equipo decidió entender qué significaba. Según Reisner, el avance no dependía sólo de la química, sino también del juicio.

"Reconocer el valor de lo inesperado es probablemente una de las principales características de un científico de éxito", afirmó.

"Generamos enormes cantidades de datos y cada vez utilizamos más la inteligencia artificial para analizarlos. Tenemos un algoritmo que puede predecir la reactividad. La inteligencia artificial ayuda porque no necesitamos químicos que hagan pruebas interminables de ensayo y error, pero un algoritmo sólo seguirá las reglas que se le hayan dado. Sigue haciendo falta un ser humano que vea algo que parece erróneo y se pregunte si en realidad podría ser algo nuevo".

En este caso, fue Vahey quien reconoció su importancia e investigó más a fondo.

"David podría haberlo descartado como un control fallido", afirma Reisner. "En lugar de eso, se paró a pensar en lo que estaba viendo. En ese momento, al elegir investigar en lugar de ignorar, es cuando se produce el descubrimiento".

Una vez que el equipo trazó la química subyacente, utilizó modelos de aprendizaje automático -desarrollados en colaboración con el Trinity College de Dublín- para predecir dónde se produciría la reacción en moléculas totalmente nuevas que nunca se habían probado en el laboratorio.

Al aprender los patrones de la química establecida, la IA pudo simular eficazmente las reacciones antes de ejecutarlas, ayudando a los investigadores a identificar los candidatos más prometedores con mayor rapidez y con mucho menos ensayo y error. El resultado es una herramienta que no sólo funciona en el laboratorio, sino que podría ayudar activamente a los científicos a desarrollar nuevos fármacos con mayor rapidez en el futuro.

Para Vahey, se trata de proporcionar a los investigadores una nueva herramienta vital para el descubrimiento y desarrollo de fármacos.

En palabras de Vahey: "Lo que la industria y otros investigadores hagan después con ella, ahí es donde radica el impacto futuro. Para nosotros, el laboratorio se compone sobre todo de días normales y días malos. Los días buenos son muy buenos".

Reisner añadió: "Como químico, sólo necesitas uno o dos días buenos al año, y esos pueden venir de un experimento fallido".