Un esperimento fallito di scienziati di Cambridge porta a una scoperta a sorpresa sullo sviluppo di farmaci

Il nuovo approccio di Cambridge inverte questo schema, consentendo agli scienziati di modificare le molecole dei farmaci nelle fasi finali della produzione. Invece di affidarsi a catalizzatori di metalli pesanti, la chimica è alimentata da una lampada LED a temperatura ambiente. Quando viene attivata, innesca un processo a catena autosufficiente che forgia nuovi legami carbonio-carbonio in condizioni miti e senza sostanze chimiche tossiche o costose.

In termini pratici, ciò significa che i chimici possono apportare modifiche mirate in una fase avanzata dello sviluppo di un farmaco nuovo o esistente, anziché smontare e ricostruire da zero molecole complesse, un processo che altrimenti può richiedere mesi.

"Abbiamo trovato un nuovo modo per apportare modifiche precise a molecole di farmaci complessi, in particolare quelli che in passato erano eccezionalmente difficili da modificare", ha dichiarato David Vahey, primo autore e ricercatore di dottorato al St John's College di Cambridge.

"Gli scienziati possono passare mesi a ricostruire ampie parti di una molecola solo per testare una piccola modifica. Ora, invece di eseguire un processo a più fasi per centinaia di molecole, gli scienziati possono iniziare con il loro risultato e apportare piccole modifiche in seguito".

"Questa reazione consente agli scienziati di effettuare aggiustamenti precisi molto più avanti nel processo, in condizioni blande e senza ricorrere a reagenti tossici o costosi. Questo apre uno spazio chimico difficilmente accessibile in precedenza e offre ai chimici medicinali uno strumento più pulito ed efficiente per esplorare nuove versioni di un farmaco".

Meno passaggi significano meno sostanze chimiche, meno consumo di energia, una minore impronta ambientale e un significativo risparmio di tempo per i chimici. Questa reazione altamente selettiva consente agli scienziati di effettuare aggiustamenti precisi molto più avanti nel processo. Ciò è molto importante nello sviluppo dei farmaci, dove anche una piccola modifica strutturale può influenzare in modo significativo il funzionamento di un farmaco, il suo comportamento nell'organismo o il numero di effetti collaterali che provoca.

La scoperta di Cambridge affronta una delle fasi più fondamentali di questo processo: la formazione dei legami carbonio-carbonio, i legami che sono alla base di tutto, dai carburanti alle biomolecole complesse.

Il metodo è altamente selettivo, cioè può alterare una parte di una molecola senza disturbare altre regioni sensibili - ciò che i chimici chiamano "alta tolleranza dei gruppi funzionali". Ciò lo rende particolarmente adatto all'ottimizzazione in fase avanzata, una parte fondamentale della moderna chimica medica, in cui gli scienziati mettono a punto le molecole per migliorare le prestazioni dei farmaci.

Evitando catalizzatori a base di metalli pesanti, condizioni pericolose e riducendo la necessità di lunghe sequenze sintetiche, la reazione potrebbe anche ridurre drasticamente i rifiuti chimici tossici e l'uso di energia nello sviluppo farmaceutico, una priorità sempre più importante in quanto l'industria cerca di ridurre la propria impronta ambientale.

Vahey è membro del gruppo di ricerca del professor Erwin Reisner a Cambridge. Il gruppo di Reisner è noto per lo sviluppo di sistemi ispirati alla fotosintesi, che utilizzano la luce solare per convertire alcuni tipi di rifiuti, l'acqua e il gas serra anidride carbonica in prodotti chimici e combustibili utili.

Reisner, professore di Energia e Sostenibilità presso il Dipartimento di Chimica di Yusuf Hamied e autore principale dell'articolo, ha dichiarato che l'importanza di quest'ultimo lavoro risiede nell'ampliamento di ciò che i chimici possono fare in condizioni pratiche e nello sviluppo di metodi di produzione più ecologici.

"Si tratta di un nuovo modo di creare un legame fondamentale tra carbonio e carbonio ed è per questo che l'impatto potenziale è così grande. Significa anche che i chimici possono evitare un processo di modifica dei farmaci indesiderato e inefficiente".

Il team ha dimostrato la reazione su un'ampia gamma di molecole simili ai farmaci e ha dimostrato che può essere adattata ai sistemi a flusso continuo sempre più utilizzati nell'industria. La collaborazione con AstraZeneca ha permesso di verificare se il metodo potesse soddisfare le esigenze pratiche e ambientali dello sviluppo farmaceutico su larga scala.

"La transizione dell'industria chimica verso un'industria sostenibile è probabilmente una delle parti più difficili dell'intera transizione energetica", ha spiegato Reisner.

La scoperta è nata da una battuta d'arresto in laboratorio, come alcune delle più famose scoperte della scienza, dai raggi X alla penicillina, dal Viagra ai moderni farmaci per la perdita di peso.

"Fallimento dopo fallimento, poi abbiamo trovato qualcosa che non ci aspettavamo: un vero e proprio diamante grezzo. E tutto questo grazie a un esperimento di controllo fallito", ha detto Vahey.

Stava testando un fotocatalizzatore quando lo ha rimosso come parte di un test di controllo e ha scoperto che la reazione funzionava altrettanto bene, e in alcuni casi meglio, senza di esso.

In un primo momento, il prodotto insolito sembrava essere un errore. Invece di scartarlo, il team ha deciso di capirne il significato. Reisner ha detto che la scoperta non dipendeva solo dalla chimica, ma anche dalla capacità di giudizio.

"Riconoscere il valore dell'inaspettato è probabilmente una delle caratteristiche principali di uno scienziato di successo", ha dichiarato.

"Generiamo enormi quantità di dati e sempre più spesso utilizziamo l'intelligenza artificiale per analizzarli. Abbiamo un algoritmo in grado di prevedere la reattività. L'intelligenza artificiale ci aiuta perché non abbiamo bisogno di chimici che fanno prove ed errori senza fine, ma un algoritmo seguirà solo le regole che gli sono state date. Ci vuole comunque un essere umano che guardi a qualcosa che sembra sbagliato e si chieda se in realtà possa essere qualcosa di nuovo".

In questo caso, è stato Vahey a riconoscerne l'importanza e a indagare ulteriormente.

"David avrebbe potuto liquidarlo come un controllo fallito", ha detto Reisner. "Invece si è fermato a riflettere su ciò che stava vedendo. In quel momento, scegliendo di indagare piuttosto che ignorare, è dove avviene la scoperta".

Una volta mappata la chimica di base, il team ha introdotto modelli di apprendimento automatico - sviluppati in collaborazione con il Trinity College di Dublino - per prevedere dove si sarebbe verificata la reazione su molecole completamente nuove che non erano mai state testate in laboratorio.

Apprendendo i modelli dalla chimica consolidata, l'intelligenza artificiale ha potuto simulare efficacemente le reazioni prima che venissero eseguite, aiutando i ricercatori a identificare i candidati più promettenti in modo più rapido e con un numero di tentativi ed errori molto inferiore. Il risultato è uno strumento che non funziona solo in laboratorio, ma potrebbe aiutare attivamente gli scienziati a sviluppare nuovi farmaci più rapidamente in futuro.

Per Vahey, si tratta di fornire ai ricercatori un nuovo strumento vitale nella cassetta degli attrezzi per la scoperta e lo sviluppo di farmaci.

Ha dichiarato: "Quello che l'industria e gli altri ricercatori faranno con questo strumento è l'impatto futuro. Per noi, il laboratorio ha perlopiù giornate mediocri e cattive. I giorni buoni sono molto buoni".

Reisner ha aggiunto: "Come chimico, hai bisogno solo di uno o due giorni buoni all'anno, e quelli possono venire da un esperimento fallito".