Identificado un nuevo "interruptor molecular" de la inmunidad innata

Los sensores inmunitarios innatos -conocidos como receptores de reconocimiento de patrones (PRR)- detectan componentes moleculares específicos de intrusos bacterianos o víricos. Los PRR transmiten las señales que dan lugar a la producción de interferones, que a su vez guían a las células inmunitarias. Sin embargo, hasta ahora el mecanismo exacto de transmisión de estas señales seguía siendo enigmático.

En un nuevo estudio, un equipo internacional de investigadores dirigido por la Dra. Eva Rieser y el profesor Henning Walczak, de la Universidad de Colonia, ha demostrado que la enzima ANKIB1 es crucial para el proceso de señalización inmunitaria innata. El estudio revela que la ANKIB1 cataliza un tipo muy específico de modificación molecular denominada K11-ubiquitina, que actúa como plataforma de acoplamiento para ensamblar la maquinaria que activa los interferones de tipo I y III, los mensajeros antivirales de primera línea del organismo. El estudio "Lysine 11-ubiquitination drives Type-I/III Interferon induction by cGAS-STING and Toll-Like Receptors 3 and 4" se publicó en Nature Cell Biology.

El hallazgo resuelve un antiguo enigma de la inmunidad innata y ofrece oportunidades para el futuro desarrollo de terapias completamente nuevas contra diversas enfermedades devastadoras. Hemos descubierto que ANKIB1 decide cuándo suena el despertador de las células inmunitarias y, lo que es más importante, con qué intensidad", afirma Henning Walczak, Catedrático Alexander-von-Humboldt de Bioquímica y Director del Instituto de Bioquímica I de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colonia e Investigador Principal del Cluster de Excelencia en Investigación sobre el Envejecimiento del CECAD y del Instituto del Cáncer del University College de Londres. Con la ubiquitina K63 y M1, hasta ahora sólo se conocían dos letras del código de señalización de la ubiquitina. Con el descubrimiento de la K11-ubiquitina como tercera letra del alfabeto de la ubiquitina, estamos ahora un paso decisivo más cerca de descifrar el código de la ubiquitina de la señalización celular", afirma la Dra. Eva Rieser, bioquímica e inmunóloga del Instituto de Bioquímica de la Facultad de Matemáticas y Ciencias Naturales de la Universidad de Colonia.

En experimentos con cultivos celulares y modelos animales, los investigadores confirmaron que el eje de señalización recién descubierto, ANKIB1-K11-Ubiquitina-OPTN-TBK1-IRF3, es crucial para alertar al sistema inmunitario de las infecciones víricas. El equipo descubrió que ANKIB1 es esencial para combatir una infección por el virus del herpes simple I, el virus que causa el herpes labial. En su ausencia, los ratones no pueden producir el interferón necesario para alertar al sistema inmunitario y que éste pueda combatir la infección. La consecuencia es drástica: este virus, por lo demás bastante inofensivo, provoca la muerte de los ratones.

Sin embargo, un exceso de interferón es responsable de un conjunto de enfermedades inflamatorias graves. Sorprendentemente, en un modelo in vivo de una de estas interferonopatías, los ratones desprovistos de ANKIB1 sobrevivieron a una inflamación que, de otro modo, sería letal. En conjunto, estos resultados demuestran el papel esencial de ANKIB1 tanto en las respuestas al interferón fisiológicamente necesarias como en las patológicas.

Potenciar el ataque inmunitario contra el cáncer

Aunque el trabajo se basa en la bioquímica y la inmunología fundamentales, también tiene importantes implicaciones para el cáncer, ya que esta cascada de señalización es fundamental para el diálogo entre el tumor y las células inmunitarias", afirma el profesor Julián Pardo, del Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón, el CIBERINFEC y la Universidad de Zaragoza, España, colaborador en este estudio. Muchos tumores cooptan la activación crónica de las vías inmunitarias innatas, en particular las desencadenadas por cGAS-STING y diferentes TLR. Esto crea una inflamación crónica en el ecosistema en el que residen las células cancerosas, de modo que un ataque inmunitario eficaz contra el cáncer se ve amortiguado o incluso impedido.

Al determinar que ANKIB1 y la K11-ubiquitina que genera son decisivos para la inducción de interferón por estos receptores inmunitarios, este estudio proporciona un nuevo asidero para entender cómo las células cancerosas pueden sintonizar estas vías en su beneficio y, lo que es más importante, cómo podría restablecerse este equilibrio terapéuticamente. La modulación de la actividad de ANKIB1 podría, en principio, ayudar a "reeducar" el paisaje inmunológico dentro de los tumores, ya sea mediante la mejora de las respuestas de interferón para apoyar la inmunoterapia, o mediante la restricción de la inflamación excesiva que alimenta el agotamiento inmunológico y el daño tisular.

Un nuevo punto de entrada en las enfermedades neurológicas inflamatorias

Por otra parte, la activación crónica de bajo grado de los sensores inmunitarios innatos en el cerebro se ha revelado como un tema común en trastornos neurodegenerativos como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, en las que se ha demostrado que la señalización por interferón contribuye a la neuroinflamación y la pérdida neuronal. Al definir ANKIB1 como el facilitador de estas vías de interferón, el estudio ofrece un marco conceptual para diseccionar cómo se sincroniza la señalización inflamatoria en el cerebro y arroja luz sobre cómo la producción aberrante de interferón puede dar lugar a neurodegeneración.

Este nivel de resolución mecanicista, hasta el tipo exacto de cadena de ubiquitina y la enzima que la genera, es lo que convierte una compleja cascada inmunitaria en un proceso concreto susceptible de fármacos", explica Walczak. Por tanto, este descubrimiento puede conducir a futuras terapias y a la práctica clínica para diversas enfermedades. En lugar de suprimir globalmente el sistema inmunitario, lo que provocaría el cierre de todas las defensas esenciales del huésped, bastaría con inhibir la actividad catalítica de ANKIB1 o promover su degradación para tratar las afecciones autoinflamatorias e inmunitarias provocadas por el interferón. Al mismo tiempo, la potenciación transitoria de la actividad de ANKIB1 o la estabilización de la K11-ubiquitina podrían emplearse en contextos en los que se desee una inmunidad antiviral o antitumoral más potente.

Este trabajo es el resultado de una estrecha colaboración con los grupos del Profesor Julián Pardo, el Profesor Antonio Alcamí del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en Madrid, España, y el Profesor Brian Ferguson de la Universidad de Cambridge, Reino Unido, que aportaron modelos de infección in vivo e in vitro y conocimientos virológicos cruciales.