Identification d'un nouvel "interrupteur moléculaire" pour l'immunité innée

Les capteurs du système immunitaire inné, appelés récepteurs de reconnaissance des formes (PRR), détectent des composants moléculaires spécifiques des intrus bactériens ou viraux. Les PRR transmettent les signaux qui entraînent la production d'interférons, lesquels guident à leur tour les cellules immunitaires. Cependant, jusqu'à présent, le mécanisme précis de transmission de ces signaux restait énigmatique.

Dans une nouvelle étude, une équipe internationale de chercheurs dirigée par le Dr Eva Rieser et le professeur Henning Walczak de l'université de Cologne a montré que l'enzyme ANKIB1 est cruciale pour le processus de signalisation immunitaire innée. L'étude révèle qu'ANKIB1 catalyse un type très spécifique de modification moléculaire appelée K11-ubiquitine, qui agit comme une plate-forme d'amarrage pour assembler la machinerie qui active les interférons de type I et de type III, les messagers antiviraux de première ligne de l'organisme. L'étude intitulée "Lysine 11-ubiquitination drives Type-I/III Interferon induction by cGAS-STING and Toll-Like Receptors 3 and 4" a été publiée dans Nature Cell Biology.

Ce résultat de recherche résout une énigme de longue date dans le domaine de l'immunité innée et ouvre des perspectives pour le développement futur de thérapies entièrement nouvelles pour diverses maladies dévastatrices. Nous avons découvert qu'ANKIB1 décide du moment où le réveil des cellules immunitaires sonne et, surtout, de l'intensité de ce réveil", explique Henning Walczak, professeur de biochimie Alexander-von-Humboldt et directeur de l'Institut de biochimie I de la Faculté de médecine de l'Université de Cologne, chercheur principal au CECAD Cluster of Excellence in Aging Research et au Cancer Institute de l'University College de Londres. Avec l'ubiquitine K63 et M1, on ne connaissait jusqu'à présent que deux lettres du code de signalisation de l'ubiquitine. Avec la découverte de l'ubiquitine K11 comme troisième lettre de l'alphabet de l'ubiquitine, nous avons fait un pas décisif vers le déchiffrage du code de signalisation cellulaire de l'ubiquitine", déclare le Dr Eva Rieser, biochimiste et immunologiste à l'Institut de biochimie de la Faculté de mathématiques et de sciences naturelles de l'Université de Cologne.

Lors d'expériences menées sur des cultures cellulaires et des modèles animaux, les chercheurs ont confirmé que l'axe de signalisation nouvellement découvert, à savoir ANKIB1-K11-Ubiquitin-OPTN-TBK1-IRF3, est essentiel pour alerter le système immunitaire en cas d'infection par un virus. L'équipe a découvert que ANKIB1 est essentiel pour combattre une infection par le virus de l'herpès simplex I, le virus responsable de l'herpès labial. En l'absence d'ANKIB1, les souris ne peuvent pas produire l'interféron nécessaire pour alerter le système immunitaire et lui permettre de combattre l'infection. La conséquence est dramatique : ce virus, par ailleurs plutôt inoffensif, entraîne la mort des souris.

Cependant, un excès d'interféron est responsable d'une série de maladies inflammatoires graves. Il est frappant de constater que dans un modèle in vivo de l'une de ces interféronopathies, des souris dépourvues d'ANKIB1 ont survécu à une inflammation qui aurait pu être mortelle. L'ensemble de ces résultats démontre le rôle essentiel d'ANKIB1 dans les réponses aux interférons, qu'elles soient physiologiques ou pathologiques.

Renforcer l'attaque immunitaire contre le cancer

Bien que ces travaux soient fondés sur la biochimie et l'immunologie fondamentales, ils ont également des implications importantes pour le cancer, car cette cascade de signalisation est au cœur du dialogue entre les cellules tumorales et immunitaires", explique le professeur Julian Pardo, de l'Institut de recherche en santé d'Aragon, du CIBERINFEC et de l'université de Saragosse (Espagne), qui a collaboré à l'étude. De nombreuses tumeurs cooptent l'activation chronique des voies immunitaires innées, en particulier celles déclenchées par cGAS-STING et différents TLR. Cela crée une inflammation chronique dans l'écosystème où résident les cellules cancéreuses, de sorte qu'une attaque immunitaire efficace contre le cancer est atténuée, voire empêchée.

En identifiant ANKIB1 et l'ubiquitine K11 qu'elle génère comme étant décisifs pour l'induction de l'interféron par ces récepteurs immunitaires, cette étude permet de mieux comprendre comment les cellules cancéreuses peuvent accorder ces voies à leur avantage et, surtout, comment cet équilibre pourrait être rétabli à des fins thérapeutiques. La modulation de l'activité d'ANKIB1 pourrait, en principe, contribuer à "rééduquer" le paysage immunitaire au sein des tumeurs, soit en renforçant les réponses interféron pour soutenir l'immunothérapie, soit en limitant l'inflammation excessive qui alimente l'épuisement immunitaire et les lésions tissulaires.

Un nouveau point d'entrée dans les maladies neurologiques inflammatoires

L'activation chronique et de faible intensité des capteurs immunitaires innés dans le cerveau est apparue comme un thème commun dans les troubles neurodégénératifs tels que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, où il a été démontré que la signalisation de l'interféron contribuait à la neuroinflammation et à la perte neuronale. En définissant ANKIB1 comme le facilitateur de ces voies d'interféron, l'étude offre un cadre conceptuel pour disséquer la façon dont la signalisation inflammatoire est synchronisée dans le cerveau et met en lumière la façon dont une production aberrante d'interféron peut entraîner la neurodégénérescence.

Ce niveau de résolution mécaniste, jusqu'au type exact de chaîne d'ubiquitine et à l'enzyme qui la génère, est ce qui transforme une cascade immunitaire complexe en un processus concret, susceptible d'être traité par des médicaments", explique Walczak. Cette découverte pourrait donc déboucher sur de futures thérapies et pratiques cliniques pour une variété de maladies. Plutôt que de supprimer globalement le système immunitaire, ce qui entraînerait l'arrêt de toutes les défenses essentielles de l'hôte, l'inhibition de l'activité catalytique d'ANKIB1 ou la promotion de sa dégradation suffirait à traiter les maladies auto-inflammatoires et immunitaires induites par l'interféron. Parallèlement, l'augmentation transitoire de l'activité d'ANKIB1 ou la stabilisation de l'ubiquitine K11 pourraient être utilisées dans des situations où une immunité antivirale ou antitumorale plus forte est souhaitée.

Ce travail est le fruit d'une étroite collaboration avec les groupes du professeur Julian Pardo et du professeur Antonio Alcamí du Centre de biologie moléculaire Severo Ochoa, du Conseil national espagnol de la recherche (CSIC), à Madrid, en Espagne, et du professeur Brian Ferguson de l'Université de Cambridge, au Royaume-Uni, qui ont apporté des modèles d'infection in-vivo et in-vitro cruciaux et leur expertise virologique.