Pillado in fraganti
Los investigadores han descifrado el proceso por el que el virus de la gripe roba la tapa del ARN del huésped para replicarse
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La temporada de resfriados está en pleno apogeo, la garganta pica y la nariz gotea. Nos sentimos mal y esperamos que no sea la gripe. El virus de la gripe sigue siendo una amenaza para nuestra salud. Provoca epidemias estacionales y, de vez en cuando, pandemias mundiales potencialmente graves. Los medicamentos antivirales existentes son a menudo menos eficaces de lo esperado porque el virus de la gripe muta rápidamente para escapar a su efecto. En consecuencia, las vacunas también deben adaptarse cada año. Sin embargo, los virus de la gripe tienen un "talón de Aquiles" que puede aprovecharse con fines terapéuticos: la máquina copiadora viral. Investigadores de Gotinga, en colaboración con colegas de instituciones de investigación de Francia, han observado ahora con detalle molecular cómo la máquina copiadora viral realiza uno de los pasos clave necesarios para la replicación viral. Han hecho visible cómo el virus de la gripe interactúa con la máquina copiadora del huésped y roba la tapa del ARN del huésped para utilizarla para sí mismo.
La imagen muestra la estructura 3D de la polimerasa de la gripe (FluPol) detenida justo antes de robar la estructura de la tapa del complejo de la ARN polimerasa transcriptora humana (Pol II). El sitio de corte de FluPol está situado en la salida del ARN de Pol II, listo para cortar la estructura de la tapa de la polimerasa humana de transcripción de ARN.
© Alexander Rotsch / Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences
Robo molecular
Los virus de la gripe son virus ARN con un genoma formado por ARN monocatenario. Al igual que otros virus, el virus de la gripe introduce de contrabando su material genético en la célula huésped y utiliza el repertorio molecular de su huésped para producir nuevas partículas víricas. Al hacerlo, el virus de la gripe elude las medidas de protección de la célula huésped. Al robar la tapa de ARN del huésped, el virus de la gripe no sólo promueve su propia replicación, sino que también elude una de las medidas de protección de la célula huésped.
Las "máquinas copiadoras" moleculares de la célula huésped y del virus, ambas conocidas como polimerasas, desempeñan un papel clave en este proceso. En la célula huésped, la función de la polimerasa humana es transcribir primero el ADN genómico en ARNpre-m. El ARNpre-m, al principio de su síntesis, está marcado con una estructura química al principio, llamada capuchón. La caperuza es absolutamente necesaria para permitir que el ARNm maduro actúe como modelo para fabricar proteínas. Pero además, el capuchón marca el ARN de la célula como "propio" e inofensivo. Si falta la tapa protectora, el sistema inmunitario reconoce el ARN como extraño y potencialmente dañino, lo que desencadena una respuesta antivírica.
"La mayoría de los virus, tienen sus propios mecanismos para fijar la caperuza, ocultando así su ARNm del sistema inmunitario del huésped. Sin embargo, el virus de la gripe carece de esta capacidad. En su lugar, su polimerasa ha desarrollado un mecanismo único para atrapar la cápsula. Ahora, en el marco de una colaboración internacional, hemos logrado visualizar este proceso en detalle molecular", afirma Patrick Cramer, de la Sociedad Max Planck y último autor del estudio que ahora publica la revista científica Nature.
Hábilmente disimulado
Lo que se sabe desde hace muchos años es que, para marcar sus ARNm con la importantísima estructura de la caperuza, la máquina copiadora del virus de la gripe, llamada FluPol, sale de caza, robando la caperuza del ARN del huésped. La célula huésped reconoce entonces el ARNm vírico como una plantilla para la producción de proteínas y comienza a producir todas las proteínas necesarias para la replicación vírica. También se sabe que FluPol interactúa con la maquinaria de copia del huésped durante este robo. Sin embargo, el mecanismo detallado seguía sin estar claro.
"Exactamente cómo funciona el cap-snatching ha sido un rompecabezas en el campo de la gripe durante años", dice Stephen Cusack del EMBL en Grenoble (Francia), pionero en el análisis estructural de FluPol. "Requiere que FluPol secuestre el curso normal de la síntesis de ARN del huésped, desviándolo en beneficio del virus y en detrimento de la célula. Para resolver este rompecabezas, unimos fuerzas con Patrick Cramer, líder mundial en polimerasas celulares".
Un equipo de investigación interdisciplinar dirigido por Patrick Cramer, Stephen Cusack y Nadia Naffakh en el Instituto Pasteur de París ha desvelado por primera vez cómo se produce el cap-snatching. Mediante experimentos bioquímicos, el equipo de investigadores consiguió reconstituir el proceso en el tubo de ensayo. Detuvieron la reacción en varias etapas y utilizaron la criomicroscopía electrónica para visualizar las estructuras e interacciones de las proteínas implicadas en tres dimensiones y con una resolución casi atómica.
Robo en tres etapas
"Hemos descubierto que el robo de tapones puede dividirse en tres pasos principales", informa Alexander Rotsch, antiguo estudiante de doctorado del Departamento de Biología Molecular del Instituto Max Planck (MPI) de Ciencias Multidisciplinares y uno de los primeros autores del estudio. En el primer paso, FluPol se une a la máquina copiadora humana (llamada ARN polimerasa o Pol II), mientras fabrica un ARN huésped, justo después de que se le haya añadido el capuchón. Este paso implica que ambas polimerasas adaptan sus estructuras para poder encajar íntimamente. A continuación, FluPol corta un pequeño trozo del ARN huésped que incluye la caperuza y lleva el extremo recién creado del ARN arrebatado a su centro activo. En el último paso, FluPol extiende el ARN arrebatado, utilizando el ARN genómico viral como plantilla. "Cuando está completo, el ARNm viral tiene el mismo aspecto que un ARNm del huésped, totalmente funcional para producir proteínas virales pero invisible para el sistema inmunitario del huésped".
Los investigadores también demostraron que, además de las dos máquinas copiadoras, un tercer socio es crucial para el cap-snatching: la proteína ayudante DSIF, que regula la actividad de la Pol II humana. "Ser capaces de observar la secuencia exacta y las interacciones de las proteínas asociadas en detalle molecular cierra una importante brecha en nuestra comprensión de cómo uno de los patógenos virales más comunes es capaz de replicarse en las células humanas", resume Christian Dienemann, jefe de grupo del proyecto en el Departamento de Biología Molecular y jefe de la Instalación de Microscopía Crio-Electrónica en el MPI.
Inhibir FluPol para combatir la gripe
El hecho de que FluPol sea esencial para que el virus de la gripe se replique también lo convierte en su "talón de Aquiles". Por ello, los fármacos para tratar la gripe pretenden, entre otras cosas, bloquear la capacidad de FluPol para realizar el cap-snatching, impidiendo así la replicación del virus. "Descubrimos que FluPol también es menos activo cuando alteramos los sitios donde se une al complejo Pol II-DSIF humano. También demostramos este efecto inhibidor de FluPol en células vivas", informa Maud Dupont, autora principal del estudio y estudiante de doctorado en el laboratorio de Nadia Naffakh en el Instituto Pasteur. Estas interacciones entre el virus y el huésped podrían utilizarse en el futuro para desarrollar nuevos fármacos que mantengan a raya al virus de la gripe.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Alexander Helmut Rotsch, Delong Li, Maud Dupont, Tim Krischuns, Ute Neef, Christiane Oberthür, Alice Stelfox, Maria Lukarska, Isaac Fianu, Michael Lidschreiber, Nadia Naffakh, Christian Dienemann, Stephen Cusack, Patrick Cramer; "Mechanism of co-transcriptional cap snatching by influenza polymerase"; Nature, 2026-3-4
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