Pris en flagrant délit
Des chercheurs ont décrypté le processus par lequel le virus de la grippe vole la coiffe de l'ARN de l'hôte pour se répliquer
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La saison froide bat son plein, les gorges sont irritées et les nez coulent. Nous nous sentons mal et espérons que ce n'est pas la grippe. Le virus de la grippe continue de représenter une menace pour notre santé. Il déclenche des épidémies saisonnières et, de temps à autre, des pandémies mondiales potentiellement graves. Les médicaments antiviraux existants sont souvent moins efficaces que prévu car le virus de la grippe mute rapidement pour échapper à leur effet. Par conséquent, les vaccins doivent également être adaptés chaque année. Cependant, les virus de la grippe ont un "talon d'Achille" qui peut être exploité à des fins thérapeutiques : la machine à copier les virus. Des chercheurs de Göttingen, en collaboration avec des collègues d'instituts de recherche français, ont maintenant observé dans les détails moléculaires comment la machine à copier le virus exécute l'une des étapes clés de la réplication virale. Ils ont mis en évidence la manière dont le virus de la grippe interagit avec la machine à copier de l'hôte et vole le chapeau de l'ARN de l'hôte pour l'utiliser à son profit.
L'image montre la structure 3D de la polymérase de la grippe (FluPol) bloquée juste avant de voler la structure de la coiffe du complexe de l'ARN polymérase transcrivant humain (Pol II). Le site de clivage de la FluPol est situé à la sortie de l'ARN de la Pol II, prêt à clivage.
© Alexander Rotsch / Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences
Vol moléculaire
Les virus de la grippe sont des virus à ARN dont le génome est constitué d'ARN simple brin. Comme d'autres virus, le virus de la grippe introduit clandestinement son matériel génétique dans la cellule hôte et utilise le répertoire moléculaire de son hôte pour produire de nouvelles particules virales. Ce faisant, le virus de la grippe contourne les mesures de protection de la cellule hôte. En volant la coiffe de l'ARN de l'hôte, le virus de la grippe favorise non seulement sa propre réplication, mais contourne également l'une des mesures de protection de la cellule hôte.
Les "machines à copier" moléculaires de la cellule hôte et du virus, toutes deux connues sous le nom de polymérases, jouent un rôle clé dans ce processus. Dans la cellule hôte, la polymérase humaine a pour rôle de transcrire d'abord l'ADN génomique en pré-ARNm. Au début de sa synthèse, le pré-ARNm est marqué par une structure chimique appelée "cap". La coiffe est absolument nécessaire pour permettre à l'ARNm mature de servir de modèle pour la fabrication des protéines. Mais la coiffe marque également l'ARN de la cellule en tant que "soi" et inoffensif. Si la coiffe protectrice est absente, le système immunitaire reconnaît l'ARN comme un ARN étranger et potentiellement dangereux, ce qui déclenche une réponse antivirale.
"La plupart des virus disposent de leurs propres mécanismes pour fixer la coiffe, dissimulant ainsi leur ARNm au système immunitaire de l'hôte. Cependant, le virus de la grippe n'a pas cette capacité. Au lieu de cela, sa polymérase a développé un mécanisme unique de capture de la coiffe. Dans le cadre d'une collaboration internationale, nous avons réussi à visualiser ce processus dans ses moindres détails moléculaires", explique Patrick Cramer, de la Max Planck Society, dernier auteur de l'étude publiée dans la revue scientifique Nature.
Habilement déguisé
Ce que l'on sait depuis de nombreuses années, c'est que pour marquer ses ARNm avec la structure de la coiffe, très importante, la machine à copier du virus de la grippe, appelée FluPol, part à la chasse et vole la coiffe à l'ARN de l'hôte. La cellule hôte reconnaît alors l'ARNm viral comme un modèle pour la production de protéines et commence à produire toutes les protéines nécessaires à la réplication virale. On sait également que FluPol interagit avec la machinerie de copie de l'hôte au cours de ce vol. Toutefois, le mécanisme détaillé n'était pas clair.
"Le fonctionnement exact du vol de capuchon est une énigme dans le domaine de la grippe depuis des années", explique Stephen Cusack de l'EMBL à Grenoble (France), pionnier de l'analyse structurelle de FluPol. "Il faut pour cela que FluPol détourne le cours normal de la synthèse de l'ARN de l'hôte, au profit du virus et au détriment de la cellule. Pour résoudre cette énigme, nous avons uni nos forces à celles de Patrick Cramer, leader mondial dans le domaine des polymérases cellulaires".
Une équipe de recherche interdisciplinaire dirigée par Patrick Cramer, Stephen Cusack et Nadia Naffakh à l'Institut Pasteur de Paris, vient de révéler, pour la première fois, comment s'opère le "cap-snatching". Lors d'expériences biochimiques, l'équipe de chercheurs a réussi à reconstituer le processus dans un tube à essai. Ils ont arrêté la réaction à différentes étapes et ont utilisé la cryo-microscopie électronique pour visualiser les structures et les interactions des protéines impliquées en trois dimensions et à une résolution quasi atomique.
Le vol en trois étapes
"Nous avons découvert que le vol de casquettes peut être divisé en trois étapes principales", rapporte Alexander Rotsch, ancien doctorant au département de biologie moléculaire de l'Institut Max Planck (MPI) pour les sciences multidisciplinaires et l'un des premiers auteurs de l'étude. Dans un premier temps, FluPol se lie à la machine à copier humaine (appelée ARN polymérase ou Pol II), alors qu'elle fabrique un ARN hôte, juste après l'ajout de la coiffe. Cette étape implique que les deux polymérases adaptent leurs structures afin de pouvoir s'ajuster intimement l'une à l'autre. Ensuite, FluPol coupe un petit morceau de l'ARN hôte qui comprend la coiffe, et amène l'extrémité nouvellement créée de l'ARN arraché à son centre actif. Dans l'étape finale, FluPol étend l'ARN arraché en utilisant l'ARN génomique viral comme modèle. "Une fois terminé, l'ARNm viral ressemble à l'ARNm de l'hôte, entièrement fonctionnel pour produire des protéines virales, mais invisible pour le système immunitaire de l'hôte.
Les chercheurs ont également montré qu'en plus des deux machines à copier, un troisième partenaire est crucial pour le cap-snatching : la protéine auxiliaire DSIF, qui régule l'activité de la Pol II humaine. "Le fait de pouvoir observer la séquence exacte et les interactions des partenaires protéiques dans les détails moléculaires comble une lacune importante dans notre compréhension de la manière dont l'un des pathogènes viraux les plus courants est capable de se répliquer dans les cellules humaines", résume Christian Dienemann, chef du groupe de projet au département de biologie moléculaire et responsable de l'installation de cryo-microscopie électronique au MPI.
Inhiber FluPol pour lutter contre la grippe
Le fait que FluPol soit essentiel à la réplication du virus de la grippe en fait également son "talon d'Achille". C'est pourquoi les médicaments utilisés pour traiter la grippe visent, entre autres, à bloquer la capacité de FluPol à effectuer le "cap-snatching", empêchant ainsi la réplication du virus. "Nous avons constaté que FluPol est également moins actif lorsque nous modifions les sites où il se lie au complexe Pol II-DSIF humain. Nous avons également démontré cet effet inhibiteur sur FluPol dans des cellules vivantes", rapporte Maud Dupont, auteur principal de l'étude et doctorante dans le laboratoire de Nadia Naffakh à l'Institut Pasteur. Ces interactions entre le virus et l'hôte pourraient être utilisées à l'avenir pour développer de nouveaux médicaments destinés à maîtriser le virus de la grippe.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Alexander Helmut Rotsch, Delong Li, Maud Dupont, Tim Krischuns, Ute Neef, Christiane Oberthür, Alice Stelfox, Maria Lukarska, Isaac Fianu, Michael Lidschreiber, Nadia Naffakh, Christian Dienemann, Stephen Cusack, Patrick Cramer; "Mechanism of co-transcriptional cap snatching by influenza polymerase"; Nature, 2026-3-4
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