Il fungo della maledizione del faraone trasformato per combattere la leucemia
I ricercatori trasformano un fungo tossico in un farmaco antitumorale
Ricercatori della Penn hanno trasformato un fungo mortale in un potente composto antitumorale. Dopo aver isolato una nuova classe di molecole dall'Aspergillus flavus, un fungo tossico delle colture collegato a morti negli scavi di tombe antiche, i ricercatori hanno modificato le sostanze chimiche e le hanno testate contro le cellule leucemiche. Il risultato? Un promettente composto antitumorale che rivaleggia con i farmaci approvati dalla FDA e apre nuove frontiere nella scoperta di altri farmaci fungini.
"I funghi ci hanno dato la penicillina", afferma Sherry Gao, Professore Associato Presidenziale Penn Compact in Ingegneria Chimica e Biomolecolare (CBE) e in Bioingegneria (BE) e autore senior di un nuovo articolo su Nature Chemical Biology sui risultati ottenuti. "Questi risultati dimostrano che restano da trovare molti altri farmaci derivati da prodotti naturali".
Dalla maledizione alla cura
L'Aspergillus flavus, chiamato così per le sue spore gialle, è stato a lungo un cattivo microbico. Dopo che gli archeologi aprirono la tomba del re Tutankhamon negli anni '20, una serie di morti premature tra gli scavatori alimentò le voci di una maledizione del faraone. Decenni dopo, i medici teorizzarono che le spore fungine, dormienti da millenni, potessero aver giocato un ruolo importante.
Negli anni '70, una dozzina di scienziati entrò nella tomba di Casimiro IV in Polonia. Nel giro di poche settimane, 10 di loro morirono. Le indagini successive rivelarono che la tomba conteneva A. flavus, le cui tossine possono portare a infezioni polmonari, soprattutto nelle persone con un sistema immunitario compromesso.
Ora, quello stesso fungo è l'improbabile fonte di una nuova promettente terapia contro il cancro.
Un raro ritrovamento fungino
La terapia in questione è una classe di peptidi sintetizzati e modificati a livello ribosomiale e post-traslazionale, o RiPP, pronunciati come lo "strappo" di un pezzo di tessuto. Il nome si riferisce al modo in cui il composto viene prodotto - dal ribosoma, una minuscola struttura cellulare che produce le proteine - e al fatto che viene modificato in seguito, in questo caso, per potenziare le sue proprietà antitumorali.
"Purificare queste sostanze chimiche è difficile", spiega Qiuyue Nie, borsista del CBE e primo autore dell'articolo. Mentre migliaia di RiPP sono stati identificati nei batteri, solo pochi sono stati trovati nei funghi. In parte, ciò è dovuto al fatto che i ricercatori del passato hanno erroneamente identificato i RiPP fungini come peptidi non-ribosomiali e hanno avuto una scarsa comprensione del modo in cui i funghi creano le molecole. "La sintesi di questi composti è complicata", aggiunge Nie. "Ma è anche questo che conferisce loro una notevole bioattività".
A caccia di sostanze chimiche
Per trovare altri RiPP fungini, i ricercatori hanno innanzitutto analizzato una dozzina di ceppi di Aspergillus, che secondo ricerche precedenti avrebbero potuto contenere più sostanze chimiche.
Confrontando le sostanze chimiche prodotte da questi ceppi con gli elementi costitutivi noti della RiPP, i ricercatori hanno identificato A. flavus come un candidato promettente per ulteriori studi.
L'analisi genetica ha indicato una particolare proteina di A. flavus come fonte di RiPP fungine. Quando i ricercatori hanno disattivato i geni che creano questa proteina, sono scomparsi anche i marcatori chimici che indicavano la presenza di RiPP.
Questo nuovo approccio - che combina informazioni metaboliche e genetiche - non solo ha individuato la fonte delle RiPP fungine in A. flavus, ma potrebbe essere utilizzato per trovare altre RiPP fungine in futuro.
Un nuovo potente farmaco
Dopo aver purificato quattro diverse RiPP, i ricercatori hanno scoperto che le molecole condividevano una struttura unica di anelli intrecciati. I ricercatori hanno dato a queste molecole, mai descritte in precedenza, il nome del fungo in cui sono state trovate: asperigimicine.
Anche senza alcuna modifica, quando sono state mescolate con cellule tumorali umane, le asperigimicine hanno dimostrato un potenziale medico: due delle quattro varianti hanno avuto potenti effetti contro le cellule leucemiche.
Un'altra variante, a cui i ricercatori hanno aggiunto un lipide, o molecola grassa, che si trova anche nella pappa reale che nutre le api in via di sviluppo, ha dato risultati pari a quelli della citarabina e della daunorubicina, due farmaci approvati dalla FDA e utilizzati da decenni per il trattamento della leucemia.
Decifrare il codice dell'ingresso delle cellule
Per capire perché i lipidi potenziano la potenza delle asperigimicine, i ricercatori hanno attivato e disattivato selettivamente i geni nelle cellule leucemiche. Un gene, SLC46A3, si è rivelato fondamentale per consentire alle asperigimicine di entrare nelle cellule leucemiche in numero sufficiente.
Questo gene aiuta i materiali a uscire dai lisosomi, le piccole sacche che raccolgono i materiali estranei che entrano nelle cellule umane. "Questo gene agisce come una porta d'ingresso", dice Nie. "Non aiuta solo le asperigimicine a entrare nelle cellule, ma può anche permettere ad altri 'peptidi ciclici' di fare lo stesso".
Come le asperigimicine, queste sostanze chimiche hanno proprietà medicinali - quasi due dozzine di peptidi ciclici hanno ricevuto l'approvazione clinica dal 2000 per il trattamento di malattie diverse come il cancro e il lupus - ma molte di esse necessitano di modifiche per entrare nelle cellule in quantità sufficienti.
"Sapere che i lipidi possono influenzare il modo in cui questo gene trasporta le sostanze chimiche nelle cellule ci dà un altro strumento per lo sviluppo di farmaci", spiega Nie.
Interrompere la divisione cellulare
Attraverso ulteriori esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che le asperigimicine probabilmente interrompono il processo di divisione cellulare. "Le cellule tumorali si dividono in modo incontrollato", spiega Gao. "Questi composti bloccano la formazione dei microtubuli, essenziali per la divisione cellulare".
In particolare, i composti non hanno avuto alcun effetto sulle cellule del cancro al seno, al fegato o ai polmoni, né su una serie di batteri e funghi, suggerendo che gli effetti dirompenti delle asperigimicine sono specifici per alcuni tipi di cellule, una caratteristica fondamentale per qualsiasi farmaco futuro.
Direzioni future
Oltre a dimostrare il potenziale medico delle asperigimicine, i ricercatori hanno identificato gruppi di geni simili in altri funghi, suggerendo che restano da scoprire altri RiPPS fungini. "Anche se ne sono stati trovati pochi, quasi tutti hanno una forte bioattività", afferma Nie. "Si tratta di una regione inesplorata con un enorme potenziale".
Il prossimo passo è testare le asperigimicine in modelli animali, con la speranza di passare un giorno alla sperimentazione clinica sull'uomo. "La natura ci ha dato questa incredibile farmacia", dice Gao. "Sta a noi scoprire i suoi segreti. Come ingegneri, siamo entusiasti di continuare a esplorare, imparare dalla natura e usare queste conoscenze per progettare soluzioni migliori".
Nota: questo articolo è stato tradotto utilizzando un sistema informatico senza intervento umano. LUMITOS offre queste traduzioni automatiche per presentare una gamma più ampia di notizie attuali. Poiché questo articolo è stato tradotto con traduzione automatica, è possibile che contenga errori di vocabolario, sintassi o grammatica. L'articolo originale in Inglese può essere trovato qui.
Pubblicazione originale
Qiuyue Nie, Fanglong Zhao, Xuerong Yu, Mithun C. Madhusudhanan, Caleb Chang, Siting Li, Sandipan Roy Chowdhury, Bryce Kille, ... Pedro N. Leão, Yang Gao, Junjie Chen, Peng Liu, Hans Renata, Xue Gao; "A class of benzofuranoindoline-bearing heptacyclic fungal RiPPs with anticancer activities"; Nature Chemical Biology, 2025-6-23
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