Fungo da Maldição do Faraó transformado para combater a leucemia
Investigadores transformam fungo tóxico em medicamento anti-cancro
Investigadores da Penn transformaram um fungo mortal num potente composto de combate ao cancro. Depois de isolarem uma nova classe de moléculas do Aspergillus flavus, um fungo tóxico das culturas associado a mortes nas escavações de túmulos antigos, os investigadores modificaram os químicos e testaram-nos contra células de leucemia. O resultado? Um composto promissor para matar o cancro que rivaliza com os medicamentos aprovados pela FDA e abre novas fronteiras na descoberta de mais medicamentos de origem fúngica.
"Os fungos deram-nos a penicilina", afirma Sherry Gao, Professora Associada Presidencial da Penn Compact em Engenharia Química e Biomolecular (CBE) e em Bioengenharia (BE) e autora sénior de um novo artigo na Nature Chemical Biology sobre as descobertas. "Estes resultados mostram que muitos mais medicamentos derivados de produtos naturais ainda estão por descobrir".
Da maldição à cura
O Aspergillus flavus, cujo nome se deve aos seus esporos amarelos, é desde há muito um vilão microbiano. Depois de os arqueólogos terem aberto o túmulo do rei Tutankhamon na década de 1920, uma série de mortes prematuras entre a equipa de escavação alimentou os rumores de uma maldição do faraó. Décadas mais tarde, os médicos teorizaram que os esporos de fungos, adormecidos durante milénios, poderiam ter desempenhado um papel importante.
Na década de 1970, uma dúzia de cientistas entrou no túmulo de Casimiro IV, na Polónia. Em poucas semanas, dez deles morreram. Investigações posteriores revelaram que o túmulo continha A. flavus, cujas toxinas podem levar a infecções pulmonares, especialmente em pessoas com sistemas imunitários comprometidos.
Agora, esse mesmo fungo é a fonte improvável de uma nova e promissora terapia contra o cancro.
Um achado fúngico raro
A terapia em questão é uma classe de peptídeos sintetizados ribossomalmente e modificados pós-tradução, ou RiPPs, pronunciados como o "rasgo" num pedaço de tecido. O nome refere-se à forma como o composto é produzido - pelo ribossoma, uma estrutura celular minúscula que produz proteínas - e ao facto de ser modificado mais tarde, neste caso, para aumentar as suas propriedades de combate ao cancro.
"A purificação destes produtos químicos é difícil", afirma Qiuyue Nie, pós-doutorado em CBE e primeiro autor do artigo. Embora milhares de RiPPs tenham sido identificados em bactérias, apenas um punhado foi encontrado em fungos. Em parte, isto deve-se ao facto de os investigadores anteriores terem identificado erradamente os RiPPs fúngicos como peptídeos não ribossómicos e terem pouca compreensão de como os fungos criavam as moléculas. "A síntese destes compostos é complicada", acrescenta Nie. "Mas é também isso que lhes confere esta bioatividade notável".
À procura de substâncias químicas
Para encontrar mais RiPPs fúngicos, os investigadores começaram por analisar uma dúzia de estirpes de Aspergillus, que, segundo investigações anteriores, poderiam conter mais substâncias químicas.
Ao comparar as substâncias químicas produzidas por estas estirpes com os blocos de construção de RiPP conhecidos, os investigadores identificaram o A. flavus como um candidato promissor para um estudo mais aprofundado.
A análise genética apontou para uma proteína específica em A. flavus como fonte de RiPPs fúngicos. Quando os investigadores desligaram os genes que criam essa proteína, os marcadores químicos que indicavam a presença de RiPPs também desapareceram.
Esta nova abordagem - combinando informações metabólicas e genéticas - não só identificou a fonte de RiPPs fúngicos em A. flavus, mas poderia ser usada para encontrar mais RiPPs fúngicos no futuro.
Um novo medicamento potente
Depois de purificar quatro RiPPs diferentes, os investigadores descobriram que as moléculas partilhavam uma estrutura única de anéis entrelaçados. Os investigadores deram a estas moléculas, que nunca tinham sido descritas anteriormente, o nome do fungo em que foram encontradas: asperigimicinas.
Mesmo sem qualquer modificação, quando misturadas com células cancerígenas humanas, as asperigimicinas demonstraram potencial médico: duas das quatro variantes tinham efeitos potentes contra as células de leucemia.
Uma outra variante, à qual os investigadores acrescentaram um lípido, ou molécula gorda, que também se encontra na geleia real que alimenta as abelhas em desenvolvimento, teve um desempenho tão bom como a citarabina e a daunorubicina, dois medicamentos aprovados pela FDA que são utilizados há décadas para tratar a leucemia.
Decifrar o código de entrada celular
Para compreender por que razão os lípidos aumentam a potência das asperigimicinas, os investigadores activaram e desactivaram seletivamente genes nas células leucémicas. Um gene, o SLC46A3, revelou-se fundamental para permitir que as asperigimicinas entrassem nas células leucémicas em número suficiente.
Este gene ajuda os materiais a sair dos lisossomas, os pequenos sacos que recolhem os materiais estranhos que entram nas células humanas. "Este gene actua como uma porta de entrada", diz Nie. "Não só ajuda as asperigimicinas a entrar nas células, como também pode permitir que outros 'péptidos cíclicos' façam o mesmo."
Tal como as asperigimicinas, estes produtos químicos têm propriedades medicinais - quase duas dúzias de péptidos cíclicos receberam aprovação clínica desde 2000 para tratar doenças tão variadas como o cancro e o lúpus - mas muitos deles precisam de ser modificados para entrarem nas células em quantidades suficientes.
"Saber que os lípidos podem afetar a forma como este gene transporta os químicos para as células dá-nos outra ferramenta para o desenvolvimento de medicamentos", diz Nie.
Interromper a divisão celular
Através de mais experiências, os investigadores descobriram que as asperigimicinas podem perturbar o processo de divisão celular. "As células cancerígenas dividem-se de forma incontrolável", diz Gao. "Estes compostos bloqueiam a formação de microtúbulos, que são essenciais para a divisão celular".
De notar que os compostos tiveram pouco ou nenhum efeito nas células cancerígenas da mama, do fígado ou do pulmão - ou numa série de bactérias e fungos - sugerindo que os efeitos perturbadores das asperigimicinas são específicos de certos tipos de células, uma caraterística crítica para qualquer medicamento futuro.
Direcções futuras
Para além de demonstrarem o potencial médico das asperigimicinas, os investigadores identificaram grupos de genes semelhantes noutros fungos, o que sugere que ainda há mais RiPPS fúngicos por descobrir. "Embora apenas alguns tenham sido encontrados, quase todos eles têm uma forte bioatividade", diz Nie. "Esta é uma região inexplorada com um enorme potencial".
O próximo passo é testar as asperigimicinas em modelos animais, com a esperança de um dia passar a ensaios clínicos em humanos. "A natureza deu-nos esta farmácia incrível", diz Gao. "Cabe-nos a nós descobrir os seus segredos. Como engenheiros, estamos entusiasmados por continuar a explorar, aprender com a natureza e utilizar esse conhecimento para conceber melhores soluções."
Observação: Este artigo foi traduzido usando um sistema de computador sem intervenção humana. A LUMITOS oferece essas traduções automáticas para apresentar uma gama mais ampla de notícias atuais. Como este artigo foi traduzido com tradução automática, é possível que contenha erros de vocabulário, sintaxe ou gramática. O artigo original em Inglês pode ser encontrado aqui.
Publicação original
Qiuyue Nie, Fanglong Zhao, Xuerong Yu, Mithun C. Madhusudhanan, Caleb Chang, Siting Li, Sandipan Roy Chowdhury, Bryce Kille, ... Pedro N. Leão, Yang Gao, Junjie Chen, Peng Liu, Hans Renata, Xue Gao; "A class of benzofuranoindoline-bearing heptacyclic fungal RiPPs with anticancer activities"; Nature Chemical Biology, 2025-6-23
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